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Tesi etd-06302011-212659


Thesis type
Tesi di dottorato di ricerca
Author
ALI', GRETA
URN
etd-06302011-212659
Title
Ruolo dell’infiltrato infiammatorio e dell’angiogenesi nel mesotelioma pleurico maligno
Settore scientifico disciplinare
MED/09
Corso di studi
FISIOPATOLOGIA MEDICA E FARMACOLOGIA
Commissione
tutor Prof. Danesi, Romano
Parole chiave
  • malignant pleural mesothelioma
  • inflammatory infiltrate
  • infiltrato infiammatorio
  • angiogenesis
  • angiogenesi
  • mesotelioma pleurico maligno
Data inizio appello
12/07/2011;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Il mesotelioma pleurico maligno è un tumore relativamente raro, ma in crescente incremento d’incidenza nei paesi industrializzati. L’esposizione all’asbesto è il fattore di rischio principale con un periodo di latenza dall’esposizione all’insorgenza di malattia di circa 30-40 anni; per questa ragione studi epidemiologici indicano che il picco di mortalità in Europa sarà raggiunto intorno al 2020 sulla base del fatto che l’uso di amianto nei paesi europei è stato massimo intorno al 1970. Si stima che nel trentennio 2000-2030 250.000 persone moriranno per mesotelioma in Europa Occidentale.<br>Il mesotelioma pleurico è un tumore altamente aggressivo la cui sopravvivenza mediana è purtroppo solo di circa 12 mesi dal momento della diagnosi indipendentemente dalla scelta della terapia ed è quindi imperativa la ricerca e lo sviluppo di trattamenti efficaci nel mesotelioma pleurico maligno. <br>Il rapporto tra infiammazione e cancro è riconosciuto come fondamentale nel modulare la progressione neoplastica , ma tale rapporto di interazione ospite-tumore non è del tutto chiaro. Infatti, potrebbe avere effetti opposti sulla progressione neoplastica, favorendo da un lato la crescita della neoplasia, anche attraverso la promozione dell’angiogenesi, dall’altro lato bloccando lo sviluppo tumorale. <br>Il mesotelioma è una neoplasia immunogenica, ma questa risposta immunitaria è debole ed incapace di distruggere od inibire il tumore. Dati recenti della letteratura hanno mostrato come il mesotelioma pleurico sia associato ad un’intensa risposta immunitaria anti-tumorale ed alla presenza di un infiltrato infiammatorio nel microambiente pleurico, costituito per la maggior parte da linfociti (helper CD4+, citotossici CD8+, regolatori Foxp3+) e da macrofagi.<br>Studi clinici hanno mostrato la sensibilità del mesotelioma all’immunoterapia. In particolare, la somministrazione intrapleurica d’interleuchina 2 (IL-2), una citochina con funzione di attivazione della proliferazione, sopravvivenza e differenziazione dei linfociti T, ha mostrato effetti sulla regressione tumorale nel mesotelioma.<br>Sulla base di queste premesse abbiamo quindi voluto indagare la presenza e l’impatto prognostico di diversi tipi di cellule immunitarie, (linfociti CD4+, CD8+, e Foxp3+, mastociti, macrofagi, cellule dendritiche) e del fenomeno angiogenetico (densità microvascolare, MVD, ed espressione di VEGF) in due casistiche di pazienti con mesotelioma pleurico maligno, trattati con IL-2 e non trattati, per valutare anche le modificazioni indotte da IL-2 nel microambiente pleurico. <br>I fattori immunitari ed angiogenetici sono stati valutati nelle due diverse casistiche con metodiche di immunoistochimica.<br>Differenze significative sono state osservate tra i due gruppi di trattamento per alcune delle variabili analizzate. I campioni dei pazienti trattati con IL-2 mostravano un numero maggiore di mastociti triptasi+ (P = 0.016), di linfociti CD8+ (P = 0.012) e di linfociti Fop3+ (P = 0.014). Al contrario, la MVD era più alta nella casistica dei pazienti non trattati (P = 3.9 x 10-9). Non è stata invece osservata alcuna differenza significativa per i linfociti CD4+, i mastociti chimasi+, i macrofagi, le cellule dendritiche e l’espressione di VEGF.<br>L’unica correlazione significativa tra i parametri analizzati e le caratteristiche clinico-patologiche è stata osservata tra i tipi istologici del mesotelioma e la MVD. Infatti, la MVD era più alta nel sottotipo istologico sarcomatoide rispetto al bifasico e all’epiteliomorfo (P = 0.0047).<br>Inoltre le caratteristiche clinico-patologiche e l’espressione dei parametri immunologici e angiogenetici sono stati correlati con la sopravvivenza globale (OS) e il tempo alla progressione (TTP). Nei pazienti trattati con IL-2, i sottotipi istologici erano associati sia con la OS (P = 0.02) che con il TTP (P = 0.02), infatti il sottotipo sarcomatoide mostrava una prognosi peggiore rispetto agli altri<br>Sempre nella stessa casistica di pazienti, un alto valore di mastociti triptasi+ è risultato essere correlato sia ad un aumento della OS (P = 0.017) che del TTP (P = 0.015), mentre un alto valore di Foxp3 risultava come fattore prognostico sfavorevole sia per la OS (P = 1.6 x 10-6) che per il TTP (P = 0.0039).<br>È stata poi valutata l’influenza prognostica della combinazione dei linfociti Treg+ e dei mastociti triptasi+ ed è stato evidenziato come tale combinazione sia in grado di predire con più efficacia la prognosi dei pazienti (P = 1.7 x 10-7).<br>In conclusione i risultati di questo studio confermano che il mesotelioma è altamente infiltrato da cellule infiammatorie, in particolare mastociti triptasi+, linfociti T, citotossici, helper e regolatori e macrofagi. Inoltre, l’aumento dei mastociti triptasi+, dei linfociti Foxp3+ e CD8+, nonchè l’inibizione dell’angiogenesi tumore-associata osservati dopo terapia con IL-2 aggiungono nuovi elementi al complesso meccanismo anti-tumorale di IL-2 nel mesotelioma. Ulteriori studi saranno comunque necessari per confermare le proprietà funzionali di tali cellule immunitarie, dato che l’effetto anti-tumorale di IL-2 potrebbe dipendere dal corretto equilibrio tra questi tipi di cellule. <br>L’impatto prognostico di alcune cellule del sistema immunitario osservato in questo studio sottolinea inoltre l’importanza dell’analisi immunologica nell’approccio prognostico e terapeutico nei pazienti con mesotelioma pleurico. Conoscere il ruolo delle diverse componenti del sistema immunitario nella progressione neoplastica del mesotelioma aiuterà a comprendere e a disegnare nuovi protocolli di immunoterapia allo scopo di aumentare e rendere così efficiente la risposta immunitaria anti-tumorale.<br>
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