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• turnover osseo
• densità minerale ossea

Background

L'acromegalia è una rara sindrome causata da un’eccessiva secrezione di ormone della crescita (GH), sostenuta, nella quasi totalità di casi, da un adenoma ipofisario GH-secernente. L’eccesso di GH (e della sua molecola effettrice IGF-1) è responsabile delle complicanze sistemiche associate alla malattia, tra cui le complicanze scheletriche.
L’acromegalia è stata storicamente considerata una causa di osteoporosi secondaria: tuttavia, se da un lato la maggior parte dei dati in letteratura indica che l’eccesso di GH si associa ad un aumento del turnover osseo, dall'altro i dati sulla densità minerale ossea (BMD) sono estremamente eterogenei e spesso in contrasto tra loro.
La terapia di prima linea dell’acromegalia consiste nell’asportazione chirurgica dell’adenoma, con conseguente normalizzazione dei livelli di GH; questo obiettivo si raggiunge complessivamente in circa la metà dei pazienti operati. La restante metà necessita di terapia medica, che include gli analoghi della somatostatina (che riducono la secrezione ormonale da parte delle cellule dell’adenoma ipofisario GH-secernente) o il pegvisomant (che antagonizza a livello periferico l’azione del GH legandosi al suo recettore).
E’ del tutto sconosciuto l’effetto della terapia dell’acromegalia sulla densità minerale ossea.


Scopo dello studio

Gli scopi del lavoro sono i seguenti:
1) valutare la densità minerale ossea nei pazienti acromegalici al momento della diagnosi di malattia in un gruppo di pazienti valutati presso le Unità Operative di Endocrinologia 1 e 2 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, esaminando anche la distribuzione dei fattori influenzanti la massa ossea nella popolazione in studio;
2) valutare eventuali variazioni della densità minerale ossea nel corso del follow up e i fattori che ne sono responsabili;
3) valutare l’influenza della terapia medica o chirurgica dell’acromegalia sulle variazioni della massa ossea nel corso del follow up.


Materiali e metodi

Lo studio è di tipo storico-prospettico: i dati sono stati analizzati in modo retrospettivo, tuttavia la loro raccolta è avvenuta in maniera prospettica, sulla base di un protocollo standardizzato. E’ stato condotto su una popolazione di 322 pazienti afferenti alle Unità Operative di Endocrinologia 1 e 2 dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana con diagnosi di acromegalia posta tra il 1967 ed il 2017. All’interno di questa popolazione è stata selezionata una coorte di 111 pazienti per i quali al momento della diagnosi di acromegalia era stata eseguita una valutazione della densità minerale ossea a livello del rachide lombare e del collo femorale. Per 68 di questi pazienti sono inoltre disponibili una o più valutazioni densitometriche nel corso del follow-up (mediana dei tempi di follow up: 61 mesi; range interquartile: 39-104).
Sulla base dello schema terapeutico effettuato e della durata dello stesso, i pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di terapia: terapia neurochirurgica, analoghi della somatostatina e pegvisomant.

Nel corso del follow up sono state analizzate eventuali modificazioni della densità minerale ossea sia in termini quantitativi (variazione dei valori di BMD e di T-score) mediante test per dati appaiati, sia in termini categorici (stabilità, peggioramento o miglioramento della massa ossea del paziente) mediante tabelle di contingenza e curve di Kaplan-Meier.
Tenuta presente la definizione di osteopenia ed osteoporosi in accordo ai criteri stabiliti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), si è definito:
- “peggioramento” il passaggio del paziente dalla condizione di normale BMD alla condizione di osteopenia o osteoporosi;
- “miglioramento” il passaggio del paziente dalla condizione di osteoporosi a quella di osteopenia o di normale BMD, oppure il passaggio dalla condizione di osteopenia a quella di normale BMD;
- “stabilità” la mancata modificazione, nel corso del follow up, della categoria di BMD alla diagnosi.

I fattori di rischio per il peggioramento ed il miglioramento sono stati valutati mediante confronti tra gruppi eseguiti utilizzando il test non parametrico di Wilcoxon per le variabili continue e il test del chi quadrato per le variabili categoriche e mediante analisi univariata e multivariata utilizzando il modello di regressione di Cox.


Risultati

1) Densità minerale ossea (BMD) alla diagnosi di acromegalia e distribuzione dei fattori influenzanti

In sede vertebrale, complessivamente, non sembrano esserci differenze rilevanti nella prevalenza di osteoporosi tra la popolazione acromegalica e la popolazione generale. Suddividendo i pazienti in base al sesso, nelle donne si rileva una prevalenza di osteoporosi del 15,5%, rispetto al 15,4% della popolazione generale; negli uomini invece la prevalenza di osteoporosi risulta dell’8,3% rispetto al 4,3% della popolazione generale.
In sede femorale non sono presenti pazienti con osteoporosi.
Tra i fattori influenzanti la massa ossea, l’età, la menopausa e la presenza di malattie osteopenizzanti si distribuiscono in maniera diversa tra pazienti con normale BMD e pazienti osteopenici/osteoporotici, analogamente a quanto noto per la popolazione generale. Gli indici di attività di malattia alla diagnosi e la durata della malattia stessa non evidenziano una relazione con i valori di BMD del paziente.


2) Variazioni della densità minerale ossea nel follow up e fattori di rischio

L’analisi per dati appaiati non mostra variazioni significative della BMD e del T-score vertebrale nel corso del follow up; tuttavia, l’analisi delle tabelle di contingenza evidenzia la presenza di variazioni in una parte dei pazienti studiati. In particolare i pazienti che alla diagnosi presentano valori normali di BMD restano in maggioranza stabili, come i pazienti osteopenici; i pazienti osteoporotici invece tendono al miglioramento in misura maggiore rispetto a quanti restano stabili.
Un valore più basso della BMD vertebrale alla diagnosi è risultato un fattore di rischio statisticamente significativo per il peggioramento della BMD nel corso del follow up (HR: 2,54 x e-28; p value: 0,010); lo stesso sembra essere inoltre un fattore influenzante il miglioramento della BMD per quei pazienti che partono da una condizione di osteopenia/osteoporosi (HR: 3,254 x e-5; p value: 0,007). Non sembra esserci invece una relazione tra l’attività di malattia ed il peggioramento della BMD vertebrale.
Non sono stati identificati fattori di rischio per il peggioramento della BMD per quanto riguarda il collo femorale, sede in cui la BMD resta sostanzialmente stabile nel corso del follow up.


3) Ruolo della terapia dell’acromegalia sulle variazioni della densità minerale ossea

Il ruolo della terapia dell’acromegalia è stato studiato costruendo le curve di Kaplan-Meier per i 3 gruppi terapeutici: quest’analisi ha messo in evidenza una maggiore incidenza di peggioramento della massa ossea vertebrale per i pazienti in terapia con analoghi della somatostatina. Ripetendo l’analisi tenendo conto dell’attività di malattia, e quindi suddividendo i pazienti trattati con analoghi della somatostatina tra controllati (SSAc) e non controllati (SSAnc) si è visto che il subset di pazienti non controllati durante terapia con analoghi della somatostatina presenta una maggiore incidenza ed una maggiore rapidità del peggioramento della BMD vertebrale (log rank test p value: 0,015).
Il mancato controllo di malattia durante terapia con analoghi della somatostatina si è confermato anche all’analisi di Cox come fattore di rischio per il peggioramento della BMD vertebrale (HR: 4,010; p value: 0,045).
Le terapie con analoghi della somatostatina e con pegvisomant, cui sembrava associata una tendenza al miglioramento della BMD vertebrale nelle tabelle di contingenza, non sono risultate fattori statisticamente significativi nell’analisi di Cox.
Non è stata individuata un’influenza della terapia dell’acromegalia sulla massa ossea per quanto riguarda il collo femorale.


Conclusioni

1) In sede vertebrale la prevalenza di osteoporosi dell’intera popolazione acromegalica in studio non differisce da quella della popolazione generale; tuttavia nel sesso maschile la prevalenza di osteoporosi risulta doppia rispetto a quella della popolazione generale.
2) Il fattore di rischio principale per le variazioni della BMD vertebrale in corso di follow up è un basso valore della stessa BMD vertebrale alla diagnosi.
3) La persistenza dell’attività di malattia durante terapia con analoghi della somatostatina si associa ad una maggiore incidenza e rapidità del peggioramento della BMD vertebrale.
4) La densità minerale ossea a livello del collo femorale tende a rimanere sostanzialmente stabile nel corso del follow up.