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Tesi etd-06282011-103528


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
CICCONE, LIDIA
URN
etd-06282011-103528
Title
Sintesi di nuovi inibitori della formazione delle fibrille amiloidi della TTR
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Orlandini, Elisabetta
relatore Dott.ssa Nencetti, Susanna
Parole chiave
  • TTR-amiloidosi
  • valutazione biologica
  • inibitori TTR
  • sintesi
Data inizio appello
20/07/2011;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
20/07/2051
Riassunto analitico
La dissociazione di una proteina in monomeri e la sua successiva aggregazione sono in relazione con diverse patologie umane; tra queste l’Alzheimer, il Parkinson, e le amiloidosi, tutte malattie con meccanismi che non sono ancora completamente conosciuti. La Transtiretina (TTR) è una proteina plasmatica deputata principalmente al trasporto della tiroxina e del retinolo; viene sintetizzata nel fegato e nel Sistema Nervoso Centrale (SNC), a livello dei plessi corioidei. Forme di TTR mutata (wild-type), in seguito a denaturazione, sono associate alla sintesi di monomeri alterati, che possono portare alla formazione di fibrille amiloidi, aggregati proteici che, non essendo solubili nei liquidi biologici, si depositano nei tessuti e nelle matrici extracellulari, causando neurodegenerazione e morte cellulare [1]. La deposizione di tali aggregati è alla base dell’insorgenza delle malattie amiloidi. Sono state osservate quattro tipi di amiloidosi: amiloidosi sistemica senile (SSA); cardiomiopatia amiloide familiare (FAC); polineuropatia amiloide familiare (FAP); amiloidosi del sistema nervoso centrale (CNSA). Attualmente l’unico approccio clinico consentito per il trattamento delle patologie legate alla TTR è il trapianto di fegato, allo scopo di bloccare la sintesi di TTR mutata; alcune mutazioni, tuttavia, possono presentarsi comunque. D’altra parte, non esistono terapie farmacologiche efficaci per combattere la deposizione di TTR wild-type nella SSA. Studi sulla TTR e sul suo ligando endogeno, la Tiroxina, hanno mostrato come T4 sia in grado di stabilizzare lo stato nativo della proteina impedendone la denaturazione e la successiva riaggregazione in fibrille. La struttura della Tiroxina e la sua interazione con il sito di legame della TTR sono stati utilizzati come punto di partenza per studi condotti sui farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) che hanno mostrato caratteristiche comuni all’ormone endogeno. Il progetto di tesi ha come scopo la sintesi di nuove molecole in grado di stabilizzare la struttura tetramerica della TTR inibendone la denaturazione e la successiva formazione di fibrille. I composti sintetizzati presentano tutti una struttura generale comune nella quale il gruppo carbossilico, importante per l’interazione con il sito di legame del tetramero, non è legato direttamente ad un anello aromatico come è riportato in inibitori noti in letteratura, ma è legato ad una porzione aromatica biciclica o triciclica, variamente sostituita, mediante un linker etero aromatico (C-O-N) flessibile, che ne permette un miglior orientamento nel contesto del sito di legame della proteina.
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