• calcitonina
• carcinoma midollare della tiroide
• ipercalcitoninemia

Introduzione
Il carcinoma della tiroide (CT) rappresenta il tumore maligno più comune del sistema endocrino. In accordo con la classificazione proposta dall’OMS è possibile distinguere cinque differenti istotipi di carcinoma: papillare, follicolare, scarsamente differenziato, anaplastico e midollare. Rispetto agli altri istotipi, il carcinoma midollare della tiroide (CMT) presenta importanti differenze in merito a origine, comportamento biologico e prognosi.

Il CMT origina dalle cellule C (o parafollicolari) ed è un tumore che può presentarsi in forma sporadica o familiare (come CMT isolato o nel contesto di una sindrome MEN2). È un tumore che nella maggior parte dei casi si manifesta sottoforma di lesione nodulare identificata generalmente attraverso un esame ecografico tiroideo. Poiché presenta una spiccata capacità di diffondere sia per via ematica che per via linfatica, il CMT in un 10-15% si presenta in fase già metastatica al momento della diagnosi con conseguente impatto negativo sulla prognosi; proprio per questo motivo, nel corso degli anni si è cercato di capire quali fossero i migliori strumenti diagnostici da applicare per permettere una diagnosi precoce di questa condizione.
L’ecografia, esame di riferimento per lo studio delle lesiono nodulari tiroidee, si è dimostrata non essere affidabile nell’indirizzare la diagnosi verso un sospetto di CMT, questo perché non ci sono delle caratteristiche ecografiche specifiche per questa forma di neoplasia. Gold standard per la diagnosi dei tumori tiroidei è il FNAC; tuttavia, anche questa metodica ha dimostrato una sensibilità non ottimale. Studi recenti hanno dimostrato come la diagnosi di CMT tramite agoaspirato sia stata possibile solo nel 50% dei casi circa, dovendo poi considerare che l’esecuzione della FNAC dipende da ciò che rileviamo all’ecografia; se l’ecografia è una metodica che spesso non identifica come maligne lesioni espressioni di CMT, possiamo capire come in molti casi non sussista nemmeno l’indicazione ad eseguire FNAC e quindi a fare una diagnosi.
Marker di rilievo per la diagnosi precoce di CMT si è dimostrato essere il dosaggio della calcitonina sierica (CTN). Nella quasi totalità dei casi di CMT la CTN risulta essere aumentata e molti studi, oltre a dimostrare la superiorità di questa metodica rispetto a FNAC, hanno dimostrato come questo semplice dosaggio permetta di identificare CMT in fase più precoce di progressione rispetto a quelli identificati con altre metodiche.
Negli anni, soprattutto società scientifiche americane, hanno dimostrato scetticismo sull’introduzione del dosaggio della CTN come esame di routine nel work-up dei pazienti con patologia nodulare tiroidee; le principali critiche mosse si concentravano su due aspetti: (1) il rapporto costo-beneficio inadeguato (2) i falsi positivi, ovvero il rischio di individuare tramite questo test condizioni non riferibili a CMT.

Scopo dello studio
Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare in un’ampia casistica di pazienti afferiti presso l’U.O. di Endocrinologia 1 dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana nell’anno solare 2018, per eseguire una prima visita endocrinologica, a cui lo specialista di riferimento aveva richiesto un dosaggio di CTN sierica, la prevalenza dell’ipercalcitoninemia. Inoltre, in questa popolazione, seguita presso la nostra U.O., abbiamo valutato gli outcome istologici nei pazienti che abbiamo trattato chirurgicamente, inclusa la prevalenza del CMT e, nei restanti casi come i pazienti con ipercalcitoninemia siano stati gestiti nel tempo.

Pazienti e metodi
Nell’anno solare 2018, 9197 prelievi per CTN sono stati eseguiti presso il laboratorio dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana. Ai fini dello studio sono stati esclusi i dosaggi di CTN eseguiti in pazienti seguiti dall’ambulatorio oncologico che rientravano in programmi di follow up e già sottoposti ad intervento chirurgico con diagnosi di CMT (n=368) e tutti quelli eseguiti in pazienti non afferenti alla nostra unità operativa (n=1903). Dei 6926 dosaggi di CTN rimanenti siamo poi andati a valutare quanti di questi dosaggi fossero stati eseguiti non per una prima visita e più volte nel corso dello stesso anno solare (n=4878). Abbiamo pertanto selezionato 1954 dosaggi di CTN eseguiti presso la nostra U.O. in seguito ad una prima visita endocrinologica che pertanto corrispondevano a 1954 pazienti.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti il giorno stesso della visita ad un esame ecografico della tiroide al fine di confermare la presenza o meno di noduli tiroidei e le eventuali caratteristiche ecografiche di questi noduli. Per ciò che riguarda invece il dosaggio della CTN, questo è stato eseguito attraverso un test immunometrico basato sulla chemiluminescenza; i cut-off per definire la CTN sopra il range normale per la popolazione di riferimento erano di 11,5 pg/ml nelle femmine e di 18,2 pg/ml nei maschi

Risultati
Nell’ambito della popolazione di pazienti sottoposti a dosaggio della CTN alla prima visita e senza patologia nodulare tiroidea (n = 285), sono stati indentificati 2 casi di ipercalcitoninemia (2/285 - 0,7%). Si trattava di due casi peculiari in cui abbiamo escluso con ragionevole certezza la presenza di un CMT.
Nella maggior parte dei casi, ossia in tutti i restanti 283/285 (99,3%) in cui non si rilevava la presenza di noduli tiroidei, la CTN è risultata negativa confermando che tale analita non dovrebbe essere dosato nei pazienti in assenza di patologia nodulare tiroidea nota.
L’utilizzo routinario della CTN nei pazienti con patologia nodulare tiroidea ha permesso di identificare 19/1669 pazienti con ipercalcitoninemia. 10 pazienti sono stati trattati con intervento chirurgico; alla valutazione istologica sono stati identificati 5 casi di CMT, 4 casi di ICC associata ad un carcinoma differenziato della tiroide e 1 caso di ICC isolata, confermando pertanto l’appropriatezza del trattamento in tutti i casi.
9 pazienti sono stati gestiti con un monitoraggio attivo nel tempo, senza eseguire alcuna terapia attiva in accordo con un percorso diagnostico basato sull’utilizzo di vari tools, come il test di stimolo con calcio gluconato per CTN, l’esame citologico su agoaspirato accompagnato dal dosaggio della CTN su liquido di lavaggio. In 3/9 casi la ripetizione del dosaggio della CTN basale ha mostrato valori all’interno del range di normalità, confermando come la ripetizione di un dosaggio di CTN basale sia consigliata e opportuna prima di utilizzare ulteriori test diagnostici.

Conclusioni
Questo studio ha confermato, in accordo con quanto riportato in letteratura, come il dosaggio della CTN non debba essere eseguito in pazienti che non presentano patologia nodulare tiroidea.
Attraverso l’utilizzo routinario della CTN nei pazienti con patologia nodulare tiroidea abbiamo identificato nell’ambito della nostra popolazione una prevalenza di ipercalcitoninemia pari all’1.14% (19/1669), dato leggermente inferiore rispetto ai dati riportati in letteratura; l’ipercalcitoninemia era più frequente nei maschi (3.5%), rispetto alle femmine (0.46%). Di questi 19 pazienti 10 sono stati sottoposti ad intervento chirurgico (5 CMT, 4 ICC + CDT, 1 ICC) mentre 9 sono stati gestiti attraverso un monitoraggio attivo nel tempo.
Tutti i pazienti con CMT identificati dal dosaggio rutinario della CTN, ad eccezione di un singolo caso peculiare in cui la malattia si presentava avanzata e metastatica a distanza già alla diagnosi, sono risultati guariti dopo l’intervento chirurgico confermando come il dosaggio della CTN permetta, attraverso una diagnosi precoce di questa condizione, di avere un notevole impatto positivo sulla prognosi di questi pazienti. Inoltre, questo studio conferma che il CMT è una patologia rara, la cui prevalenza in una popolazione non selezionata di pazienti con noduli tiroidei che eseguivano una prima visita presso la nostra U.O., si attesta allo 0.3%, in accordo con i dati della letteratura.