• sonno
• diabete tipo 2
• actigrafia
• prevenzione

Introduzione e scopo: Il diabete mellito tipo 2 (T2D) rappresenta il 90-95% di tutti i tipi di diabete nel mondo ed è la forma di diabete più comune anche in Italia. L'International Diabetes Federation, nel 2021, ha calcolato che nel mondo 536,6 milioni di persone tra 20 e 79 anni (il 9,2% degli adulti) sono affetti da diabete e questo numero è destinato ad aumentare a oltre 642 milioni nel 2030 e 783 milioni nel 2045. In Italia, in base ai dati ISTAT, nel 2020 si stimava una prevalenza del diabete pari al 5,9% (oltre 3,5 milioni di persone), con una tendenza in lento aumento negli ultimi anni. Inoltre, 1 milione e mezzo di persone ha il diabete, senza saperlo (casi di diabete non diagnosticato). Il T2D può essere preceduto da una fase asintomatica in cui si può osservare una spiccata variabilità fenotipica delle manifestazioni associate all’alterazione dell’omeostasi glucidica. L’iperglicemia a digiuno (IFG), la ridotta tolleranza glucidica (IGT) o la combinazione di entrambe queste condizioni costituiscono una categoria definita come “alterazioni della regolazione glicemica”. Queste alterazioni, oltre a essere un fattore di rischio di progressione a T2D, rappresentano fattori associati anche a complicanze micro e macrovascolari. Pertanto, la prevenzione del diabete e più in generale delle alterazioni della regolazione glicemica è altamente raccomandabile, ma di difficile attuazione. Ciò è dovuto, almeno in parte, all'eterogeneità del diabete che rende la risposta all'intervento (e al trattamento) solo parzialmente efficace. I soggetti a rischio di diabete possono differire tra loro per varie caratteristiche e variabili cliniche, ma alcune di queste sono ancora molto trascurate nella pratica clinica. Infatti, pur essendo oramai nota la correlazione a “U” tra sonno e diabete, la valutazione del sonno nei soggetti con T2D è ignorata e lo è ancora di più nei soggetti a rischio di T2D. Lo scopo del presente lavoro di tesi è stato, quindi, quello di: 1) analizzare, mediante un dispositivo wearable (actigrafo), le caratteristiche del sonno in soggetti a rischio di T2D; 2) integrare i dati registrati dall’actigrafo con quelli clinico-metabolici; 3) indagare eventuali differenze nei parametri del sonno in base al profilo glico-metabolico; 4) esplorare la possibile correlazione tra alterazioni dell’omeostasi glucidica e caratteristiche del sonno. Lo studio oggetto della presente tesi si inserisce nell’ambito di un progetto più ampio dal titolo “La Medicina di precisione nella prevenzione del diabete mellito di tipo 2: un passo in avanti” (acronimo PRE-MED2), vincitore del bando Ricerca Salute 2018 e finanziato dalla Regione Toscana (Decreto n.975 del 16-01-2020) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05147961). Il progetto PRE-MED2 è uno studio di tipo interventistico (intervento comportamentale di salute digitale, mHealth), no PROFIT, multicentrico, promosso dall’Università di Pisa (Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale; Principal Investigator Prof. Stefano Del Prato, Co-Principal Investigator Prof.ssa Angela Dardano), in collaborazione con l’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana (AOUP) e l’Università degli Studi di Firenze (Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche ‘Mario Serio').
Metodi: i soggetti a rischio di T2D sono stati identificati mediante la compilazione del questionario FINDRISC (Finnish Diabetes Risk Score), reso disponibile presso le Farmacie comunali e private di Pisa e provincia che hanno aderito al progetto. I soggetti a rischio di T2D (punteggio al FINDRISC ≥12) sono stati arruolati nello studio in base ai criteri di inclusione ed esclusione e, dopo aver espresso consenso informato scritto, sono stati sottoposti a valutazione clinico-metabolica completa presso gli ambulatori della UO di Malattie Metaboliche e Diabetologia diretta dal Prof Piero Marchetti (AOUP). Al momento del prelievo basale, tutti i soggetti sono stati sottoposti al test da carico orale di glucosio (OGTT), con prelievo ematico venoso ai tempi 0, 60 e 120 minuti dalla somministrazione orale di 75 grammi di glucosio per la determinazione di glicemia, C-peptide e insulina. Secondo i criteri diagnostici proposti dall’American Diabetes Association, in base ai risultati dell’OGTT, i soggetti sono stati suddivisi in: a) soggetti affetti da T2D non noto in precedenza (gruppo T2D); b) soggetti con alterata glicemia a digiuno (IFG, Impaired Fasting Glucose) e/o con ridotta tolleranza glucidica (Impaired Glucose Tolerance, IGT) (gruppo IFG/IGT); c) soggetti normoglicemici (gruppo NGT). Il sonno è stato valutato attraverso la compilazione di questionari validati (Questionario di Epworth (Epworth Sleepiness, Questionario Pittsburgh Sleep Quality Index e questionario STOP Bang). La valutazione oggettiva del sonno è stata effettuata mediante l’actigrafo “FITBIT ALTA HR”, fornito da SleepActa, azienda spin-off dell’Università di Pisa e indossato per 7 giorni sul polso del braccio non dominante. Attraverso la registrazione actigrafica sono stati rilevati i seguenti parametri: la durata dei risvegli notturni (WASO, wake after sleep onset); il tempo totale di sonno (TST, total sleep time), l’efficienza del sonno (SE, sleep efficiency); l’indice di regolarità del sonno (SRI, sleep regularity index); il punto di mezzo tra l'ora d'inizio e l'ora di fine del sonno (midpoint); la stabilità interday; la variabilità intraday; l’ora del giorno in cui il livello di attività raggiunge il suo valore massimo (acrofase); l’ampiezza (differenza tra picco e nadir) e il mesor (media statistica dei valori di un ritmo). I dati actigrafici sono stati elaborati mediante l’algoritmo Dormi di SleepActa. L’analisi statistica è stata effettuata mediante il software SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL, USA) e la significatività̀ statistica è stata assegnata per valori di p <0.05.
Risultati: Nell’arco di 6 mesi, abbiamo sottoposto allo screening opportunistico (questionario FINDRISC) 480 soggetti e nel 48% della popolazione sottoposta a screening (n=230) è stato riscontrato un punteggio FINDRISC ≥12. In base ai criteri di inclusione ed esclusione, abbiamo reclutato finora l’82% della popolazione risultata a rischio di T2D (n=190) e, al momento, abbiamo completato l’analisi nel 46.8% dei casi [n=89 soggetti; mediana dell’età 57 anni (range 23-70 anni); 57 donne]. Familiarità positiva per T2D è stata documentata in 72 soggetti (81% della popolazione arruolata). Considerando l’intera popolazione reclutata (n=89), il 24.8% dei soggetti (n=22) è risultato normopeso (indice di massa corporea, IMC, tra 18.5 e 24.9 kg/m2), il 32.5% dei soggetti (n=29) sovrappeso (IMC tra 25.0 e 29.9 kg/m2) e nel 41.6% l’IMC è risultato ≥ 30.0 kg/m2 (n=37). Tra questi, 24 soggetti (27%) presentavano un’obesità di classe 1, 7 soggetti (7.9%) un’obesità di classe 2 e 6 soggetti (6.7%) un’obesità di classe 3. Obesità addominale, definita come una circonferenza vita > 102 cm negli uomini e > 88 cm nelle donne, è stata riscontrata nel 65.6% degli uomini (n=21) e nel 68.4% delle donne (n=39). In base ai risultati dell’OGTT, 35 soggetti (39.3%) sono stati classificati come normoglicemici (NGT), mentre in 48 soggetti (54.0%) è stata riscontrata una condizione di alterata glicemia a digiuno (IFG) e/o ridotta tolleranza glucidica (IGT). Il 6.7% dei casi (n=6) è risultato affetto da T2D. I tre gruppi non differivano per età, familiarità per T2D, valori pressori sistolici e diastolici e storia anamnestica di ipertensione arteriosa, dislipidemia e cardiopatia. L’IMC differiva nei tre gruppi, risultando più alto nei soggetti con IFG e/o IGT e ancora di più nei soggetti con T2D (p=0.001 tra gruppi). Similmente la circonferenza vita è risultata più alta nei soggetti con IFG e/o IGT e nei soggetti con T2D (p< 0.001 tra gruppi). Il valore di emoglobina glicata (HbA1c) risultava più elevato nei soggetti con IFG/IGT e nei soggetti con T2D rispetto ai soggetti NGT (p<0.001 tra gruppi). Inoltre, i tre gruppi differivano per alcuni parametri indicativi di dismetabolismo: i soggetti con IFG/IGT e i soggetti con T2D presentavano valori di HDLc più bassi (p=0.001 tra gruppi), valori di uricemia più elevati (p=0.004 tra gruppi) e livelli di trigliceridi tendenzialmente più alti (p=0.07). Inoltre, i valori di ALT e gamma-GT erano più alti nei soggetti con IFG/IGT e nei soggetti con T2D (p<0.001 e p=0.001, rispettivamente). L’HOMA-IR, indice utilizzato per valutare l'insulino-resistenza, risultava più alto nei soggetti con IFG/IGT (2.14±1.06) e nei soggetti con T2D (4.41±1.40) rispetto ai soggetti NGT (1.56±1.67) (p<0.001 tra gruppi).
Per quanto riguarda i risultati della valutazione del sonno, non vi erano differenze significative tra gruppi sia nel punteggio medio al questionario di Epworth (NGT: 4.9±0.7; IFG/IGT 5.6±0.6; T2D 5.8±1.4; p= 0.60 tra gruppi) sia nel punteggio medio al questionario Pittsburgh Sleep Quality Index (NGT 4.7±0.5; IFG/IGT 5.8±0.6; T2D 5.5±0.4; p= 0.89 tra gruppi). Al contrario, il punteggio medio al Questionario STOP-Bang tendeva a essere diverso nei 3 gruppi (NGT 1.9±0.3; 2.7±0.2; T2D 4.0±0.3; p<0.05 tra gruppi e p= 0.007 tra NGT e T2D). Alla valutazione oggettiva del sonno mediante actigrafia, i soggetti NGT mostravano una durata del sonno più lunga rispetto ai soggetti con IFG/IGT e ai soggetti con T2D (NGT 409.4±83.3 min; IFG/IGT 376.2±87.1 min; T2D 284.9±68.0 min) (p=0.005 tra gruppi). Inoltre, dalla condizione di normoglicemia alla condizione di alterata glicemia e T2D, si osservava un progressivo, sebbene non significativo, aumento della durata dei risvegli notturni (WASO) (NGT 43.2±25.8 min; IFG/IGT 46.5±21.9 min; T2D 58.3 ±35.7 min). Un simile andamento è stato osservato per l’efficienza del sonno (SE, sleep efficiency; %), che risultava tendenzialmente più bassa nei soggetti con IFG/IGT (88.3±6.1) e nei soggetti con T2D (83.0±9.9) rispetto ai soggetti NGT (90.3±5.0) (p=0.07). Nessuna differenza tra gruppi è stata osservata nei seguenti parametri oggettivi: indice di regolarità del sonno, acrofase, ampiezza, midpoint, mesor, variabilità intraday e stabilità interday. Nell’intera popolazione, l’IMC correlava positivamente con il punteggio al questionario STOP-Bang (r=0.281; p=0.01) e negativamente con l’efficienza del sonno (r=-0.266; p=0.012). Il punteggio al questionario STOP-Bang correlava positivamente con la glicemia basale (tempo 0) (r=0.34; p=0.002) e con la glicemia a 60 (r=0.34; p=0.01) e a 120 minuti (r=0.22; p=0.04) durante OGTT, mentre la correlazione con l’HOMA-IR approcciava la significatività statistica (r=0.24; p=0.06). L’efficienza del sonno e il TST correlavano negativamente con i valori di glicemia basale e con i valori di glicemia a 120 minuti durante OGTT. Infine, l’efficienza del sonno e il TST correlavano inversamente con l’HOMA-IR (r=-0.27; p=0.03 e r=-0.35; p=0.004, rispettivamente). Non è stata osservata alcuna correlazione tra i punteggi ottenuti al questionario di Epworth e al questionario Pittsburgh Sleep Quality Index e i dati registrati mediante actigrafia. Similmente i punteggi al questionario di Epworth e al questionario Pittsburgh Sleep Quality Index non correlavano con i restanti parametri glico-metabolici. Nel modello di regressione lineare, l’HOMA-IR è emerso come il fattore predittivo più importante di ridotta durata del sonno (p=0.03; coefficiente di regressione B -17.0).
Conclusioni: in conclusione, il nostro studio ha documentato un’elevata prevalenza di soggetti a rischio di T2D nella popolazione generale, sottolineando, quindi, la necessità di identificare precocemente i soggetti a maggior rischio per promuovere strategie personalizzate di prevenzione e/o cura. Lo studio ha, inoltre, confermato, in linea con quanto riportato in letteratura, che la condizione di sovrappeso/obesità e la presenza di alterazioni della regolazione glicemica (alterata glicemia a digiuno o ridotta tolleranza glucidica o T2D) si associano a modifiche delle caratteristiche del sonno e a maggior rischio di apnee ostruttive. I parametri oggettivi del sonno, ma non quelli soggettivi, si associano a una maggiore insulino-resistenza, suggerendo che il sonno possa svolgere un ruolo importante nella modulazione della sensibilità/resistenza all'insulina e nello sviluppo di T2D. E’ tuttavia, necessario completare le analisi su un campione più ampio di soggetti per confermare tali risultati e proporre la valutazione sistematica del sonno mediante actigrafia quale strumento efficace per personalizzare/intensificare i percorsi di prevenzione e cura, semplificando la diagnostica dei disturbi del sonno.