• Gi-NEN
• tumori neuroendocrini
• urgenza
• Ki-67
• indice mitotico

Introduzione: Finora, in letteratura non sono reperibili dei dati relativi al profilo clinico-prognostico delle Gi-NEN trattate in regime di urgenza rispetto a quelle in elezione. Raramente, le Gi-NEN vengono diagnosticate nel preoperatorio; la diagnosi di certezza è istopatologica, nella maggior parte dei casi a seguito di asportazione chirurgica. Attualmente la prognosi, fondamentale per impostare una corretta terapia, è formulata in base all’esame istologico definitivo (indice proliferativo e conta mitotica, sede anatomica, dimensioni e margini di resezione). Questo quadro porta a delle problematiche, sia dal punto di vista chirurgico che oncologico, nel management delle Gi-NEN in urgenza. Prima della diagnosi istopatologica, è difficile raggiungere una completa radicalità oncologica e ciò impone la necessità di un ulteriore intervento in pazienti già di per sé vulnerabili.
L’obiettivo dello studio è comprendere se la presentazione in urgenza sia un fattore prognostico negativo indipendente per le Gi-NEN. Pertanto, nel nostro lavoro sono state confrontate le caratteristiche di esordio, la localizzazione della malattia, l’analisi istologica, la risposta al trattamento e la sopravvivenza media in due sottopopolazioni di pazienti, urgenti ed elettivi.
Materiali e metodi: i dati sono stati analizzati retrospettivamente e sono relativi ai pazienti sottoposti ad intervento chirurgico per Gi-NEN presso l’Unità Operativa di Chirurgia d’Urgenza Universitaria di Pisa e diagnosticati presso l’U.O Anatomia Patologica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP) tra il 2010 e il 2022. I pazienti sono stati suddivisi in due gruppi in base al regime di trattamento: in urgenza o in elezione. Per ciascun paziente sono stati analizzati parametri di tipo anamnestico, clinico, diagnostico, chirurgico e di outcome postoperatorio, come la necessità di monitoraggio in terapia intensiva o di re-intervento, la durata della degenza, morbilità e mortalità. Sono stati valutati inoltre parametri di tipo anatomopatologico, come differenziazione, conta mitotica, Ki-67 e ricostruita la prognosi oncologica (OS, terapia con analoghi della somatostatina, comparsa di recidiva o di metastasi, eventuali ulteriori linee di terapia). L’analisi statistica è stata elaborata con il software XLSTAT fissando la significatività a p <0,05.
Risultati: sono stati inclusi 67 pazienti, 43 (64%) dei quali trattati in urgenza e 24 (36%) in regime elettivo. Il rapporto F : M è 1,3 : 1; il BMI medio è 23,7 (range 17,3 - 40) e l’ASA score medio è 2,2 (range 1 - 4) senza differenze statisticamente significative tra i due gruppi (rispettivamente p= 0,753; p= 0,495; p= 0,111). L’età media nel gruppo urgente è risultata minore rispetto al gruppo elettivo, seppur in maniera non significativa (54 anni vs 61 anni; p= 0,135). Le comorbidità si riscontrano nell’anamnesi di 22 pazienti (60%) del gruppo urgente e in 16 pazienti elettivi (80%) (p= 0,116), con prevalenza di assunzione cronica di farmaci anticoagulanti nei pazienti urgenti (p= 0,053). In 2 casi (4%), entrambi con presentazione in elezione, era già stato effettuato un intervento chirurgico per Gi-NEN (p= 0,044).
Le Gi-NEN primitivi hanno interessato stomaco (n= 5), intestino tenue (n= 39), appendice (n= 25), colon (n= 7) e retto (n= 1).
In 50 pazienti (89%), 2/3 dei quali in urgenza, si è verificato un esordio sintomatico. Nei pazienti con esordio acuto, il sintomo più frequente è il dolore addominale (n= 30; p=0,001), seguito da nausea e vomito (n= 18; p= 0,001), alvo chiuso a feci e gas (n= 8; p= 0,515) e segni di peritonismo (n= 6; p= 0,053). Il dolore addominale aspecifico si conferma sintomatologia preponderante anche nel gruppo elettivo (n=8), accompagnato da sanguinamenti gastro-intestinali con melena (n= 1) e anemizzazione (n=3).
In elezione si ricorre maggiormente alle indagini diagnostiche TC addome (p= 0,009), studio endoscopico (p< 0,0001) e scintigrafia con Gallio 68 (p= 0,015). Tuttavia, solo nel 27% dei casi si è ottenuta una diagnosi preoperatoria. Nel restante 73% dei casi, la diagnosi è stata istologica, dopo l’esecuzione dell’intervento chirurgico.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a trattamento chirurgico. L’intervento è stato approcciato per via laparoscopica in 39 casi (58%), 28 (72%) in urgenza e 11 (28%) in elezione. La durata media dell’intervento è significativamente maggiore nel gruppo elettivo (131 in urgenza vs 188 minuti in elezione, p= 0,010).
In termini di outcome postoperatori, non si è osservata nessuna significativa differenza tra i due gruppi. La mortalità si è verificata in 2 casi (3%), entrambi trattati in regime elettivo (p= 0,060).
Il parametro T non mostra significativa differenza tra gli urgenti e gli elettivi (p= 0,589). I tumori sono stati classificati in T1a (n= 5), T1b (n= 3), T2 (n= 4), T3 (n= 19) e T4 (n= 6).
Il 51% (18 pazienti) dei pazienti presenta interessamento linfonodale al momento della diagnosi. I tumori con manifestazione acuta si associano maggiormente a risparmio delle strutture linfonodali rispetto ai tumori trattati in elezione, senza raggiungere la significatività statistica (n= 15 vs n= 3, p= 0,083).
I dati riguardanti il parametro M indicano che il 73% (27 pazienti) non hanno presentato metastasi al momento della diagnosi: 21 pazienti appartengono al gruppo urgente, con differenza significativa rispetto al gruppo elettivo (n= 6; p= 0,022).
Le dimensioni medie della massa sono state di 2,6 cm (range 0,2 - 11 cm); in urgenza le lesioni hanno presentato dimensioni medie significativamente minori (2,2 cm vs 3,4 cm in elezione; p= 0,033). Non si sono osservate significative differenze nei due gruppi anche per quanto riguarda la morfologia, in particolare la positività alla cromogranina (p= 0,252). L’indice mitotico e il Ki-67 sono minori nel gruppo urgente rispetto al gruppo elettivo (rispettivamente p= 0,003 e p= 0,004). Inoltre, la distribuzione delle classi di rischio nei due gruppi analizzati si è dimostrata significativa (p= 0,011): nel gruppo degli urgenti si sono verificate più frequentemente Gi-NEN con rischio basso (80% vs 20% nel gruppo elettivo).
La durata media del follow-up è di 49,9 mesi (range 1-129 mesi). In totale 13 pazienti (19%) sono deceduti.
In entrambi i gruppi, 26 pazienti (67%) hanno svolto esclusivamente un follow up nel tempo, 18 urgenti (75%) e 8 elettivi (53%) senza significative differenze tra i due gruppi (p= 0,163). Nessun paziente ha eseguito terapia adiuvante. 12 pazienti hanno eseguito una terapia di I linea con analoghi della somatostatina, 5 dei quali ha richiesto un’ulteriore II linea per progressione durante chemioterapia.
Il follow-up oncologico ha mostrato una sopravvivenza globale (overall survival, OS) media maggiore per i pazienti trattati in urgenza (129 mesi vs 100 mesi nel gruppo elettivo), senza però raggiungere la significatività statistica (log-rank test, p= 0,136).
Le sedi gastrica e colica (45 e 91 mesi) sono associate ad una OS minore rispetto a tenue ed appendice (106 e 129 mesi), con significatività tra i due gruppi (log-rank test, p= 0,02).
L’OS dei pazienti con rischio basso è maggiore rispetto ai pazienti con rischio intermedio e alto, in maniera significativa (log-rank test, p= 0,012).
Tra le caratteristiche anatomopatologiche del tumore, un indice mitotico inferiore a 10 mitosi/HPF e Ki-67 inferiore al 10% correlano, significativamente, con una maggiore OS (rispettivamente log-rank-test, p= 0,023 e log-rank test, p= 0,001).
Conclusioni: La diagnosi di Gi-NEN è istologica e raramente ottenibile prima dell’intervento chirurgico, con presentazioni in urgenza sempre più frequenti. Clinicamente, sia in urgenza che in elezione, le neoplasie hanno un esordio sintomatico, sebbene con delle differenze tra i due gruppi. Gli outcome postoperatori di pazienti trattati in urgenza sono apparsi simili a quelli di pazienti sottoposti ad intervento programmato. La chirurgia rimane il cardine di trattamento della malattia localizzata.
La stratificazione del rischio delle Gi-NEN è basata sulle dimensioni della neoplasia, sulla sede e sulle caratteristiche anatomopatologiche, quali Ki-67 e indice mitotico.
I tumori con sede appendicolare e digiuno-ileale esordiscono con un quadro di addome acuto, tale da richiedere un trattamento in urgenza. Queste localizzazioni sono associate a minori dimensioni, minor indice mitotico e Ki-67, che determinano un’OS più duratura.
I tumori con sede primitiva gastrica e colica sono trattati maggiormente in regime elettivo. Presentano, al momento della diagnosi, Ki-67 e indici mitotici più elevati e dimensioni maggiori; pertanto, questi parametri correlano con un’OS più bassa rispetto alle altre sedi.
Dai risultati del presente studio emerge che la presentazione clinica in urgenza nei Gi-NET non rappresenta un fattore prognostico negativo. Valori aumentati di Ki-67 e indice mitotico si associano ad outcome oncologici più sfavorevoli.