• biomarcatore
• immunoterapia
• NSCLC
• Pembrolizumab

RIASSUNTO
Il Pembrolizumab è stato approvato come trattamento di prima linea per pazienti con Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) avanzato che non presentano alterazioni targettabili e che hanno un’espressione di PD-L1 >50%. Tuttavia, non tutti i pazienti così selezionati rispondono alla terapia. Lo scopo della tesi è stato quello di valutare biomarcatori predittivi di risposta al trattamento in prima linea con Pembrolizumab in casi di NSCLC avanzato. Lo studio prospettico ha incluso 24 campioni per i quali erano disponibili i valori esatti di PD-L1 e la risposta oggettiva al trattamento. È stata effettuata l’analisi mutazionale di esoni specifici nei geni POLE e POLD1, appartenenti a sistemi di riparazione del DNA, e nei principali oncogeni del NSCLC. Inoltre, è stato valutato il profilo di espressione di 770 geni coinvolti nella regolazione del sistema immunitario. Sono state riscontrate 9 mutazioni in KRAS e 3 in POLD1. Venti geni erano differenzialmente espressi tra responders (malattia stabile o risposta parziale) e non-responders (progressione di malattia). La percentuale di PD-L1 era l’unica variabile che correlava con la risposta oggettiva. Questa e i 20 geni differenzialmente espressi sono stati quindi testati per definire due modelli predittivi ed entrambi avevano una buona performance (accuratezza 0.87 e 0.93 rispettivamente). Tali modelli potrebbero migliorare la selezione dei pazienti che possono beneficiare del trattamento in prima linea con Pembrolizumab.

ABSTRACT
Pembrolizumab has been approved as a first-line treatment for patients with advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) who don’t have targetable alterations and who have PD-L1 expression >50%. However, not all selected patients respond to therapy. The aim of the thesis was to evaluate predictive biomarkers of response to treatment in the first line with Pembrolizumab in samples of advanced NSCLC. The prospective study included 24 samples for which the exact PD-L1 values and the objective response to treatment were available. Mutational analysis of specific exons was performed in the POLE and POLD1 genes, belonging to DNA repair systems, and in the main oncogenes of NSCLC. Furthermore, the expression profile of 770 genes involved in the regulation of the immune system was evaluated. 9 mutations in KRAS and 3 in POLD1 were found. Twenty genes were differentially expressed between responders (patients with partial response or stable disease) and non-responders (patients with disease progression). The percentage of PD-L1 was the only variable that correlated with the objective response. The latter and the 20 differentially expressed genes were then tested to define two predictive models and both had a good performance (accuracy 0.87 and 0.93 respectively). Such models could improve the selection of patients who can benefit from the first-line treatment with Pembrolizumab.