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Tesi etd-06262017-101650


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
VASCO, CRISTINA BIBIANA
URN
etd-06262017-101650
Title
Espressione ed attivita funzionale del recettore PAR1 in una linea cellulare di mesotelioma pleurico maligno
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Mazzoni, Maria Rosa
correlatore Prof. Lucacchini, Antonio
Parole chiave
  • PAR1
  • mesotelioma
Data inizio appello
10/07/2017;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
SOMMARIO<br> <br>I recettori attivati da proteasi (PARs) sono una famiglia di recettori accoppiati a proteine G (GPCRs) che mediano importanti risposte fisiopatologiche quali l&#39;emostasi, la trombosi, l’infiammazione, lo sviluppo embrionale e la patogenesi di alcune neoplasie maligne. <br>E &#39;stato riportato il sottotipo PAR1 è coinvolto nella progressione neoplastica, nell’invasione e nelle metastasi ed esiste una correlazione tra il livello di espressione di PAR1 ed il fenotipo maligno. In realtà, PAR1 è sovra-espresso in numerose neoplasie di origine epiteliale quali il melanoma, l’adenocarcinoma del colon, il carcinoma prostatico e l’adenocarcinoma mammario invasivo (Tellez et al, 2003;. Darmoul et al, 2003;. Chay et al., 2002; Even-Ram et al., 1998). <br>Tuttavia, il contributo di PAR1 alla patogenesi ed alla progressione neoplastica non è completamente consolidata per tutte le neoplasie e l’acquisizione di ulteriori conoscenze sul suo coinvolgimento è fondamentale per considerare il recettore come un potenziale bersaglio di nuovi interventi terapeutici.<br>Sulla base di queste conoscenze, abbiamo deciso di indagare l&#39;espressione PAR1 e le sue modalità di segnalazione in linee cellulari di mesotelioma pleurico maligno (MPM). <br>Il MPM colpisce la pleura ed è spesso causato da esposizione all&#39;asbesto. Questa neoplasia viene diagnosticata in una fase avanzata ed è caratterizzate da una prognosi infausta.<br> Inoltre, l&#39;incidenza del MPM si prevede in aumento nei prossimi 10-20 anni a causa della diffusa esposizione all&#39;asbesto negli ultimi decenni.<br><br>Pertanto nel mio lavoro di tesi ho valutato:<br>1. Il livello di espressione di PAR1 in linee cellulari di MPM ed in cellule mesoteliali non trasformate.<br>2. La capacità di PAR1 di indurre la proliferazione cellulare della linea di MPM che sosvra-esprime il recettore (NCI-H28) e delle cellule mesoteliali non trasformate.<br>3. L’integrità delle vie di segnalazione intracellulare attivate da PAR1 nelle cellule NCI-H28 rispetto alle cellule mesoteliali di controllo.<br><br><br><br><br><br>Queste indagini hanno evidenziato che la linea cellulare NCI-28 è l’unica tra le linee cellulari di MPM testate che sovra-esprime il recettore PAR1.ed inoltra mostra un profilo proliferativo indotto dall’attivazione di PAR1 anomalo rispetto a quello riscontrato nelle cellule mesoteliali di controllo. Queste differenze ci hanno indotto ha studiare le vie di segnalazione intracellare attivate da PAR1 nelle cellule NCI-H28 e nelle cellule mesoteliali di controllo. <br><br>Queste indagini hanno evidenziato che nelle cellule NCI-H28 la segnalazione attraverso le proteine Gq che induce l’aumento della concentrazione del calcio intracellulare è visibilmente compromessa, mentre l’attivazione della proteina RhoA attraverso le proteine G12/13 è ridotta. Al contrario, la via di segnalazione mediata dalle proteine Gi che portano ad una riduzione dei livelli intracellulari di cAMP non risulta significativamente compomessa. Pertanto, a fronte di un aumento dell’espressione di PAR1, nelle cellule NCI-H28 si è potuta riscontrare una visibile alterazione di alcune vie di segnalazione intracellare. Al momento, non è chiaro il meccanismo che induce questa alterazione della segnalazione di PAR1, ma potrebbe essere implicato un disaccoppiamento selettivo tra il recettore e certe classi di proteine G.<br>
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