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Introduzione. Il diabete mellito tipo 2 (DM2) interessa circa il 6.6% della popolazione adulta mondiale ed è in rapida espansione. Fattori ambientali interagiscono con una predisposizione genetica nel determinare il rischio della malattia. La componente genetica è suggerita dall’osservazione che il rischio di sviluppare DM2 durante la vita è del 40% per chi ha un genitore diabetico e del 70% per chi li ha entrambi diabetici; inoltre il tasso di concordanza tra gemelli monozigoti è del 70%, mentre tra dizigoti è del 20%–30%. I nuovi studi di associazione su scala genomica hanno individuato negli ultimi anni più di 40 loci genetici associati a diabete tipo 2.
Obiettivo. In questa tesi abbiamo analizzato in popolazioni ben caratterizzate nel fenotipo 18 delle varianti genetiche recentemente emerse per definire in modo più accurato il ruolo da esse svolto nella patogenesi del DM2.
Pazienti e metodi. Le popolazioni analizzate sono svedesi, finlandesi e italiane. In particolare sono stati inclusi 16061 soggetti arruolati nel MPP (Malmö Preventive Project) study, 2770 nel Botnia Prospective study, 3300 nel PPP (Prevalence, Prediction and Prevention of T2D) Botnia study, 578 nel FUSION (Finland–United States Investigation of Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus Genetics) study, 4369 nel METSIM (METabolic Syndrome In Men) study, 944 nel GENFIEV (Genetica, Fisiopatologia ed Evoluzione del diabete tipo 2) study, 2003 nel HBC (Helsinki Birth Cohort) study. Nelle diverse popolazioni sono stati raccolti dati antropometrici e clinici ed è stato eseguito un carico di glucosio per os e/o ev. Le varianti genetiche sono state caratterizzate mediante discriminazione allelica (TaqMan e Kaspar e MALDI-TOF).
Risultati. La maggior parte delle varianti analizzate hanno mostrato un’associazione con un deficit della secrezione insulinica, espressa con diversi parametri nelle varie popolazioni. I risk score che includono anche le informazioni genetiche aumentano in modo statisticamente significativo la predizione di DM2 rispetto agli score che contengono le sole informazioni cliniche. Inoltre la combinazione delle varianti genetiche sfavorevoli ha una migliore capacità predittiva in età più precoci e potenzia il rischio conferito da fattori clinici come il peso alla nascita o il BMI nella vita adulta.
Conclusioni. La caratterizzazione delle varianti genetiche associate a DM2 fornisce nell’immediato uno strumento per una migliore comprensione della patogenesi del DM2 e, in prospettiva, potrà consentire di identificare precocemente individui a maggior rischio a cui indirizzare in modo mirato le migliori strategie preventive.