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Tesi etd-06262010-160740


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
D'AGOSTINO, CHIARA
URN
etd-06262010-160740
Title
Derivati a struttura 2-fenilftalazinonica: nuovi antagonisti per i recettori A3 dell'Adenosina
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa Trincavelli, Maria Letizia
correlatore Dott.ssa Daniele, Simona
Parole chiave
  • Nessuna parola chiave trovata
Data inizio appello
14/07/2010;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
14/07/2050
Riassunto analitico
UNIVERSITA&#39; di PISA<br>FACOLTA&#39; di FARMACIA<br><br>Corso di Laurea Specialistica in <br>Chimica e Tecnologia Farmaceutiche<br>Settore disciplinare biochimico (BIO 10)<br>Tesi di Laurea:<br>Derivati a struttura 2-fenilftalazinonica: nuovi antagonisti per i recettori A3 dell&#39;adenosina<br>Relatore: Dott.ssa Maria Letizia Trincavelli<br>Correlatore: Dott.ssa Simona Daniele<br>Riassunto: Candidata: Chiara D&#39;Agostino<br>L’adenosina è un nucleoside ubiquitario ed endogeno, costituito da un anello purinico sostituito in N6, da un gruppo amminico primario e legato in N9 ad un anello D-ribosidico per mezzo di un legame β-glicosidico.<br>L’adenosina svolge la sua attività legandosi a specifici recettori classificati in 4 sottotipi: A1, A2a, A2b e A3, tutti appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G e formati da 7 domini transmembrana ad α-elica. <br>Data l&#39;elevata espressione di questi recettori, sia a livello centrale che periferico e l&#39;implicazione di tali proteine nell&#39;eziopatogenesi di molte patologie umane, la ricerca si è notevolmente incentrata nella sintesi e successivo studio di nuovi ligandi affini e selettivi per i diversi sottotipi recettoriali al fine di identificare potenziali agenti terapeutici. In particolare, ligandi antagonisti selettivi per il sottotipo A3, troverebbero impiego nel trattamento dell&#39;asma, di patologie neurodegenerative, nelle situazioni di stress cellulare, come l&#39;ipossia cardiaca o cerebrale e come agenti citostatici nel caso di tumori gliali. <br>Lo scopo di questo lavoro di tesi è quello di valutare in termini di interazioni ligando-recettore, l&#39;affinità nei confronti dei recettori adenosinici, di ligandi di nuova sintesi, a struttura 2-fenil-ftalazinonica, sintetizzati dal laboratorio della Dottoressa Daniela Catarzi del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell&#39;Università di Firenze<br>La valutazione dell&#39;affinità di questi composti per i recettori adenosinici e la determinazione del loro profilo farmacologico (agonista-antagonista) è stata effettuata mediante saggi di binding radioattivo e test funzionali dell&#39;adenilato-ciclasi. <br>I composti testati appartengono alla serie degli Ftalazinoni, tutti sostituiti in N2 con un gruppo fenilico e con sostituenti diversi in posizione 4 dell&#39;anello ftalazinico. Per tali composti è stato ipotizzato un profilo antagonista per i recettori A3, data la presenza di requisiti fondamentali per tale azione, quali un anello eteroaromatico contenente atomi di N, fuso con un anello benzenico e l&#39;esistenza del gruppo fenilico su N in posizione 2 che rispetta la presenza di sostituenti idrofobi.<br>I risultati ottenuti mediante saggi di binding con radioligandi hanno dimostrato che l&#39;introduzione in posizione 4 sull’anello ftalazinico di un gruppo ureico (FA 544: Ki 29,6±3,0) comporta generalmente un aumento dell&#39;affinità sul recettore A3: rispetto all&#39;ammide sostituita con un gruppo benzilico (FA 543). Se in posizione 4 dell&#39;anello ftalazinico viene introdotto un gruppo fenilico sostituito in posizione 4 con un gruppo metossilico (FA 554) si ha un considerevole aumento della selettività e dell&#39;affinità verso il recettore A3; da quest&#39;ultima osservazione si può ipotizzare che la concomitante presenza di un gruppo ureico e di un sostituente sull’anello benzenico elettron donatore in para, come ad esempio un gruppo metossilico, sia da preferire in termini di attività sul recettore A3.<br>L&#39;ipotesi viene confermata dal considerevole aumento di affinità per il recettore A3 che si ottiene con la presenza del metossile in posizione 3 dell&#39;anello benzenico, legato al gruppo fenilureico (FA 553). Il derivato più promettente che si può evidenziare da questi dati è il composto che presenta due gruppi metossilici in posizione 2 e 5 dell&#39;anello benzenico (FA 561) per il quale la Ki è risultata pari a 0,776± 0,037. <br>Tutti i composti sono risultati essere di scarsa o nulla affinità per i sottotipi recettoriali A1 e A2a<br>E&#39; stato quindi valutato il profilo farmacologico di tali derivati sul recettore A3 mediante saggi di cAMP. Tutti i composti saggiati hanno dimostrato di contrastare l’inibizione della produzione di cAMP indotta dall’agonista A3, NECA, suggerendone un profilo da antagonisti per tale sottotipo recettoriale. I 4 composti (FA 544, FA 553, FA 554 e FA 561) hanno riportato valori di IC50 rispettivamente di 1.15 ±0.02 nM ; 18± 2 nM; 28±3 nM e 8,25±0,6 nM. I risultati hanno dimostrato che tali composti sono in grado di inibire la produzione di cAMP indotta dall&#39;attività del recettore A3 con un&#39;affinità comparabile a quella ottenuta nei saggi di binding.<br>In conclusione si può affermare che FA 544, FA 553, FA 554 e FA 561 sono risultati composti selettivamente affini al sottotipo recettoriale A3 dell&#39;adenosina, il che permette di suggerire l&#39;uso di tali derivati come promettenti leads per lo sviluppo di nuovi ligandi potenzialmente utili per il trattamento di numerose patologie umane quali asma, patologie neurodegenerative o tumori gliali.<br>
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