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La patogenesi e la progressione delle patologie tumorali dipendono strettamente dalle alterazioni del processo metabolico. Infatti, l’elevata necessità energetica richiesta dalle cellule tumorali è una loro caratteristica peculiare. Le cellule tumorali sono in grado di riprogrammare il proprio metabolismo energetico promuovendo così la crescita, la sopravvivenza e la proliferazione cellulare. Tra i processi energetici che sembrano svolgere un ruolo fondamentale nelle alterazioni tumorali, si ritrovano essenzialmente la via glicolitica e la via del pentoso fosfato (PPP). Le cellule tumorali sono capaci di riprogrammare tali sistemi di segnalazione aumentando, ad esempio, l’up-take di glucosio essenziale alle cellule per adattarsi ad un microambiente povero di nutrienti e di ossigeno. La riprogrammazione di tali pathway metabolici, oltre a fornire energia alla cellula tumorale, induce un aumento della produzione di intermedi anabolici coinvolti nei processi di resistenza all’apoptosi e nella capacità invasiva del tumore stesso.
La PPP è molto importante per il tumore in quanto, durante la fase ossidativa, il glucosio-6-fosfato (G6P), genera il ribosio-5-fosfato e 2 molecole di NADPH. Il ribosio-5-fosfato è fondamentale per la sintesi nucleotidica, mentre il NADPH riveste un ruolo fondamentale nel rigenerare la forma ridotta del glutatione (GSH), che agisce come scavenger delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) presenti in grandi quantità nelle cellule tumorali. Nonostante gli alti livelli di ROS possano favorire l’oncopatogenesi seguita poi da adattamento cellulare con metastatizzazione e farmaco-resistenza, eccessivi livelli risultano essere dannosi anche per le cellule tumorali, andando a provocare danni a macrostrutture cellulari che possono portare a morte cellulare. Inoltre, il NADPH è anche fondamentale per la biosintesi degli acidi grassi, dove agisce come co-enzima. Crescenti evidenze scientifiche hanno dimostrato che nelle cellule cancerose sono presenti alti livelli di NADPH e della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), il primo enzima che entra in gioco nella PPP. In particolare, l’enzima G6PD è iper-espresso in molte forme tumorali metastatici e resistenti alle terapie farmacologiche.
La funzionalità di questo enzima è finemente controllata da vie di segnalazione cellulari, e da fattori extracellulari. Infatti, numerosi sono i pro-oncogeni coinvolti come PI3k/AKT, Ras, Src, e mTORC1, che essendo frequentemente iper-espressi nei tumori, portano ad un incremento dell’espressione e quindi dell’attività di G6PD. Inoltre, oncosoppressori come p53, il cosiddetto “guardiano del genoma”, risultando inibito nei tumori non esercita la sua fisiologica modulazione della forma attiva di G6PD. L’inibizione dell’attività di questa proteina si è rivelata inoltre efficace nel favorire l’apoptosi e nel contrastare i fenomeni di chemoresistenza, dimostrandosi così un potenziale target nella terapia antitumorale. Nonostante questo, fino ad oggi non sono ancora stati sviluppati inibitori per la terapia farmacologica dei tumori. L’unico inibitore G6PD usato in vivo ad oggi è la molecola a struttura steroidea Deidroepiandrosterone (DHEA), la cui efficacia è ancora poco chiara; infatti, recenti evidenze suggeriscono che l’attività cellulare del DHEA non sia attribuibile solo alla diretta inibizione di G6PD ma anche all’attivazione di meccanismi secondari ancora poco chiari. Nel 2020 però, è stata identificata una nuova small molecule, denominata G6PDi-1, che è in grado di inibire reversibilmente l’enzima con una IC50 di 0.07 µM. In studi condotti su linee cellulari di epatocarcinoma e carcinoma colon-rettale umani, G6PDi-1 ha evidenziato una riduzione dose-dipendente dei prodotti della G6PD, correlata ad un effetto antiproliferativo. Alla luce di queste evidenze, nel laboratorio in cui ho svolto il mio progetto di tesi, mi sono occupato della sintesi di analoghi di G6PDi-1. Con l’obiettivo di ampliare lo studio SAR di analoghi precedentemente sintetizzati presso il laboratorio in cui ho svolto questa tesi di laurea, ho sintetizzato delle nuove molecole apportando le seguenti modifiche strutturali
- Sostituzione del ciclo pirimidinico con un bioisostero tiazolico.
- Sostituzione del cicloeptanone con un nucleo piridin-4-one.
- Sostituzioni del gruppo tiofen-2-carbonitrile con arili mono- o di-sostituiti.
Le strategie sintetiche, le tecniche di purificazione, la caratterizzazione degli intermedi e dei prodotti finali e le rese saranno oggetto di questa tesi di laurea.