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• sindrome da deficit del trasportatore di creatina

La sindrome da deficit del trasportatore della creatina (CTD), seppure sia una patologia rara, costituisce, nell’ambito dei disturbi da deficit primario di creatina, la forma più frequente: essa è una malattia X-linked, causata dalla mutazione del gene SLC6A8 codificante per il trasportatore della creatina (CRT); si ritiene che le mutazioni di SLC6A8 rendano conto dell’1% circa delle disabilità intellettive riscontrate globalmente nei soggetti maschi. Le manifestazioni cliniche includono tipicamente disabilità intellettiva, severo ritardo motorio e del linguaggio, epilessia e comportamenti dello spettro autistico, nonché possibile ipotonia, miopatia e segni extrapiramidali: proprio a causa della presentazione di questo quadro, talora molto severo, questa patologia è in grado di determinare un significativo peggioramento della qualità di vita dei pazienti e dei caregivers, alla luce del suo carattere cronico e della necessità di prolungate e complesse terapie. Queste ultime, ad oggi, vengono somministrate a scopo meramente palliativo, per la gestione delle manifestazioni epilettiche più gravi che spesso accompagnano il disturbo.
Questa tesi si pone quale obiettivo primario, a partire dal modello murino di CTD, la dimostrazione di nuovi biomarcatori di patologia applicabili anche all’uomo, capaci di condurre ad uno studio accurato della funzionalità cerebrale dei pazienti, nonché al monitoraggio e alla possibilità di predire la risposta al trattamento degli stessi.
Lo studio prende dunque avvio dal modello murino, mediante registrazioni elettroencefalografiche e in imaging Intrinsic Optical Signal (IOS), quest’ultimo trasponibile sull’uomo con misurazioni in Near Infrared Spectroscopy (NIRS), tecnica di neuroimaging non invasiva molto promettente nell’ambito delle neuroscienze, tuttavia ancora poco studiata ed utilizzata, a discapito delle sue numerose potenzialità, che verranno discusse nel corso della trattazione. In un secondo tempo lo studio si concentra sui bambini affetti da CTD, il cui tracciato elettroencefalografico effettuato al momento della diagnosi di patologia è stato confrontato con un gruppo di controlli sani, al fine di individuare anomalie di oscillazioni corticali tipiche del disturbo in esame.
I risultati sono soddisfacenti: nel modello animale, analogamente ai pazienti CTD studiati, è stato infatti possibile dimostrare un’alterazione statisticamente significativa delle bande elettroencefalografiche theta, alfa e gamma rispetto agli animali wild type e ai bambini sani inseriti nel gruppo di controllo. Inoltre, nel modello murino studiato con IOS è stato rilevato come l’ampiezza del segnale corticale, generatosi in seguito alla stimolazione dell’occhio controlaterale, sia significativamente maggiore negli animali mutati rispetto ai controlli, confermando le alterazioni predette dell’accoppiamento neurovascolare cerebrale: seguendo longitudinalmente questi animali, si può inoltre osservare un’evoluzione in senso peggiorativo delle suddette anomalie emodinamiche cerebrali.
L’ultima parte dello studio si è posta l’obiettivo di mettere a punto un protocollo NIRS affidabile per pazienti affetti da CTD: i risultati preliminari, ottenuti da registrazioni su tre adulti ed un bambino sani e complianti, in risposta ad uno stimolo visivo, sono incoraggianti e dimostrano la capacità della NIRS di rilevare le modificazioni emodinamiche nelle aree cerebrali di interesse in seguito alla presentazione dello stimolo. Un aspetto vantaggioso – e inatteso – risiede nel numero di prove (n = 5) effettuate su questi soggetti per ottenere un dato statisticamente significativo, decisamente inferiore rispetto a quanto previsto: la motivazione risiede nella spiccata sensibilità della strumentazione. Ciò va a vantaggio delle registrazioni da effettuare sui pazienti CTD in età infantile, che richiederanno così tempistiche decisamente inferiori, assicurando una maggiore compliance da parte dei soggetti stessi.
Forse ancor più dell’EEG, la NIRS si è dimostrata dunque, negli studi preliminari da noi effettuati, un valido strumento in grado di fornire un biomarcatore innovativo di patologia, basandosi sulla rilevazione delle alterazioni di accoppiamento neurovascolare nei pazienti CTD, analogamente a quanto è stato possibile misurare in IOS sul modello murino. È tuttavia indispensabile proseguire la sperimentazione da noi avviata, valutando in modo sistematico i pazienti con deficit di CRT; è già in programma lo studio pilota dei pazienti CTD mediante NIRS, per valutarne la risposta cerebrale allo stimolo visivo (purtroppo, l’emergenza COVID-19 degli ultimi mesi ne ha impedito l’effettuazione, tuttavia i soggetti sono stati reclutati e la proposta dello studio ha ottenuto l’approvazione del comitato etico), con l’obiettivo di validare l’utilizzo di questa metodica per i futuri studi preclinici e, possibilmente, clinici.