• LCZ696
• sacubitril-valsartan
• scompenso cardiaco
• terapia

Stato dell’arte e razionale: Lo scompenso cardiaco (SC) è una sindrome clinica complessa, cronica e progressiva, gravata da un alto tasso di mortalità. La comprensione dei determinanti fisiopatologici dello SC ha consentito, negli ultimi quarant’anni, di dotarsi di strumenti terapeutici razionali ed in grado di migliorare significativamente la prognosi dei pazienti. Accanto alla modulazione del sistema nervoso simpatico (SNS) e del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), da tempo cardini del trattamento dello SC, negli ultimi anni la ricerca si è focalizzata sul potenziamento degli effetti controregolatori del sistema dei peptidi natriuretici. Il primo farmaco con questo razionale approvato nel 2015 dalle autorità regolatorie è l’associazione sacubitril-valsartan, a seguito dei risultati dello studio di fase III PARADIGM-HF; a dispetto di precedenti tentativi con molecole quali candoxatril e omapatrilat, falliti per inefficacia o eccesso di effetti avversi, questo farmaco ha infatti dimostrato superiorità prognostica rispetto ad enalapril senza significativo incremento dell’incidenza di effetti avversi. Questo positivo risultato ha portato alla revisione delle linee guida internazionali per la diagnosi e terapia dello SC che, a partire dal 2016, raccomandano l’utilizzo di sacubitril-valsartan in pazienti con ridotta frazione di eiezione (<35%) e sintomatici nonostante terapia medica ottimale con β-bloccanti, ACE-inibitori o sartani ed antialdosteronici. Tuttavia, le modalità attraverso cui si manifesta il beneficio clinico non sono del tutto spiegate dai meccanismi d’azione noti del farmaco, né lo è il suo effetto su vari biomarcatori di attività neuro-ormonale o cardiorespiratoria.

Scopo della tesi: Lo studio, monocentrico, longitudinale e in aperto, caratterizza gli effetti bioumorali della terapia con sacubitril-valsartan sul RAAS, sul SNS, sul danno miocardico, sull’infiammazione e sulla fibrosi, e valuta le variazioni del profilo aritmico, di tolleranza allo sforzo e della funzione cardiorespiratoria.

Materiali e metodi: In questo studio sono stati arruolati per il trattamento con sacubitril-valsartan ventiquattro pazienti con SC cronico a ridotta frazione di eiezione (età media 67.5 anni, frazione di eiezione ventricolare sinistra media 28%, deviazione standard DS 6). I pazienti sono stati sottoposti, prima dell’inizio della terapia e ad uno, tre e sei mesi, ad indagini bioumorali comprendenti il dosaggio di renina attiva, aldosterone, catecolamine plasmatiche, sodio, potassio, creatinina, troponina T ad alta sensibilità, sST2, GDF-15, Gal-3; alla valutazione basale e dopo sei mesi di trattamento i pazienti hanno eseguito un ecocolor-Doppler cardiaco, test da sforzo cardiopolmonare (CPET), elettrocardiogramma dinamico secondo Holter (hECG) e monitoraggio cardiorespiratorio nelle ventiquattro ore (CRM).

Risultati: Dei 24 pazienti arruolati, 14 (58%, responders) hanno mostrato una risposta positiva a sacubitril-valsartan definita come riduzione dei valori di NT-proBNP superiore al 30% dopo sei mesi di trattamento; 10 pazienti (42%, non-responders) al contrario, nonostante l’introduzione del farmaco, non hanno mostrato significativa riduzione del NT-proBNP, ed in alcuni casi anche un aumento dei valori durante il follow-up. I responders alla valutazione basale risultavano tendenzialmente meno sintomatici, presentavano valori pressori diastolici più elevati (p=0.033), un maggior diametro telediastolico ventricolare sinistro (p=0.042) ed assumevano dosi inferiori di diuretico (p=0.022) rispetto ai non-responders, i quali presentavano una condizione di iperaldosteronismo iper-reninemico ed una capacità di esercizio significativamente inferiore (p=0.003). In corso di terapia i livelli di renina attiva si sono innalzati (p=0.001) e l’aldosterone è diminuito (p=0.034) solo nei responders, mentre i non-responders presentavano valori estremamente elevati già basalmente. Il sistema nervoso simpatico non appariva significativamente coinvolto in nessuno dei due gruppi. I valori di BNP hanno subito un lieve aumento nei responders, mentre si sono elevati significativamente (p=0.050) nei non-responders. I livelli di troponina circolante sono rimasti stabilmente elevati nei non-responders mentre si sono ridotti fino a rientrare nei limiti di normalità tra i responders (p=0.009). Il rapporto NT-proBNP/BNP, associato in altri studi ad un miglior outcome, si è ridotto nella popolazione complessiva (p=0.002) e nel gruppo dei responders (p=0.009). Il GDF-15 si è innalzato nei non-responders (p=0.019) con un trend consensuale del sST2; nei responders i marcatori di infiammazione e fibrosi sono rimasti stabili. Non si sono documentati effetti positivi della terapia con sacubitril-valsartan sulla funzione sisto-diastolica, sul profilo aritmico o sulla capacità all’esercizio. I non-responders sono andati incontro a dilatazione atriale (p=0.050), riduzione del TAPSE (p=0.05) e peggioramento dell’insufficienza mitralica (p=0.034). Nel gruppo dei responders il trattamento ha prodotto una riduzione significativa dell’AHI (p=0.016).

Conclusioni: Sacubitril-valsartan modula efficacemente il RAAS e porta in circa 2/3 dei pazienti trattati ad una riduzione del NT-proBNP, della troponina circolante e dell’incidenza di apnee in pazienti affetti da HFrEF. Un sottogruppo di pazienti, probabilmente con un quadro clinico più avanzato, non ha tratto beneficio dalla terapia con ARNI. Ulteriori studi saranno necessari per meglio identificare predittori di risposta ed approfondire l’effetto sulle apnee.