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Tesi etd-06252014-204350


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
RICCIO, GIANNA
URN
etd-06252014-204350
Title
DERIVATI CARBOSSAMMIDICI A STRUTTURA BIFENILICA QUALI NUOVI LIGANDI SELETTIVI PER IL RECETTORE CB2
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa Manera, Clementina
relatore Dott. Bertini, Simone
correlatore Dott.ssa Arena, Chiara
Parole chiave
  • endocannabinoidi
  • cb2
  • cb1
  • cannabinoidi
Data inizio appello
16/07/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Circa cinquant’anni fa il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) fu identificato come il principale<br>componente psicoattivo presente nella Cannabis. In seguito alla sua identificazione, fu individuato<br>un complesso sistema neuromodulatorio ormai noto come sistema endocannabinoide (ECS),<br>costituito da due recettori cannabinoidi (CB1 e CB2) dai ligandi endogeni (endocannabinoidi)<br>anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e dagli enzimi responsabili della biosintesi,<br>dell’up-take cellulare e del metabolismo degli endocannabinoidi stessi (MAGL e FAAH).<br>CB1 e CB2 sono entrambi recettori transmembrana appartenenti alla famiglia dei recettori<br>accoppiati a proteine G (GPCRs) e sono implicati in diverse vie della trasduzione del segnale. I<br>recettori CB1 sono principalmente espressi in diverse aree del cervello dove mediano la maggior<br>parte degli effetti tipici dei cannabinoidi, tra cui l’attività psicotropa. Tuttavia, sono stati individuati,<br>sebbene in misura inferiore, anche in tessuti periferici di tipo non neuronale. I recettori CB2, ritenuti<br>inizialmente espressi solo a livello periferico e in particolare nei tessuti del sistema immunitario<br>quali milza, timo e tonsille, sono stati localizzati anche nelle cellule della microglia, specialmente in<br>condizioni infiammatorie, in alcuni neuroni, nelle cellule dell’endotelio vasale, nei cardiomiociti e<br>nelle cellule del tessuto osseo.<br>Ci sono molteplici evidenze che indicano l’importante ruolo del recettore CB2 in patologie che<br>coinvolgono una componente infiammatoria (disordini neurodegenerativi, patologie infiammatorie<br>intestinali, aterosclerosi), nell’osteoporosi e nel cancro. Inoltre, studi recenti hanno dimostrato<br>l’implicazione dei recettori CB2 nell’alleviare il dolore. Per questi motivi, il recettore CB2 è a<br>tutt’oggi considerato un target terapeutico di importanza sempre crescente per svariate patologie.<br>Inoltre, il targeting selettivo del recettore CB2 permette di evitare gli indesiderati effetti psicotropi<br>centrali che sembrano essere mediati esclusivamente dal recettore CB1.<br>È importante sottolineare che, per quanto riguarda l’attività antiinfiammatoria ed analgesica, vi<br>sono studi che riportano la potenziale utilità sia di CB2-agonisti che di CB2-antagonisti/agonisti<br>inversi; similmente, ciò si può riscontrare anche per quanto riguarda l’osteoporosi. Tutto questo è a<br>supporto del fatto che la farmacologia del recettore CB2 merita studi sicuramente più approfonditi<br>per comprenderne a fondo il ruolo in condizioni fisiopatologiche.<br>C’è anche un crescente interesse nello sviluppo di antagonisti neutrali del recettore CB2, ovvero<br>di ligandi CB2-selettivi incapaci di evocare alcuna risposta agonista o agonista inversa. Allo stato<br>attuale, sono stati riportati solo pochissimi composti con queste caratteristiche. Antagonisti neutrali<br>CB2-selettivi potrebbero essere molto utili come “tools” farmacologici per distinguere l’attività<br>tonica del recettore CB2, dovuta alla presenza di endocannabinoidi (alla quale possono opporsi) da<br>quella “costitutiva”, indipendente dalla presenza di ligandi (alla quale non possono opporsi).<br>In questo contesto, nel laboratorio presso il quale ho svolto la mia tesi di laurea è stata sviluppata<br>una serie di derivati carbossamidici a struttura bifenilica quali analoghi strutturali di derivati<br>carbossamidici a struttura piridin-2-onica sostituiti in posizione 5 del nucleo centrale<br>precedentemente studiati.<br>Alcuni derivati bifenilici hanno mostrato interessanti livelli di affinità e selettività per il recettore<br>CB2; inoltre, l’attività funzionale di tali composti sembra essere influenzata dalla natura del<br>sostituente in posizione 3 del fenile centrale. Infatti, mentre alcuni derivati 3-metil-sostituiti hanno<br>mostrato un profilo CB2-agonista, alcuni derivati 3-n-butil-sostituiti hanno invece rivelato un<br>interessante profilo di CB2-antagonisti neutrali.<br>Lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello sintetizzare dei nuovi derivati bifenilici,<br>andando a variare ulteriormente il sostituente in posizione 3 del fenile centrale, ovvero introducendo<br>raggruppamenti (ad es. benzile) che già nei derivati piridin-2-onici precedentemente sviluppati,<br>avevano condotto a buoni risultati.<br>Il passaggio chiave della sintesi è stato sicuramente la preparazione dell’intermedio acido arilboronico<br>che ha richiesto un’accurata messa a punto e particolari accorgimenti nella fase di<br>purificazione.
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