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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-06252014-204350


Tipo di tesi
Tesi di laurea specialistica LC5
Autore
RICCIO, GIANNA
URN
etd-06252014-204350
Titolo
DERIVATI CARBOSSAMMIDICI A STRUTTURA BIFENILICA QUALI NUOVI LIGANDI SELETTIVI PER IL RECETTORE CB2
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Prof.ssa Manera, Clementina
relatore Dott. Bertini, Simone
correlatore Dott.ssa Arena, Chiara
Parole chiave
  • cannabinoidi
  • cb1
  • cb2
  • endocannabinoidi
Data inizio appello
16/07/2014
Consultabilità
Completa
Riassunto
Circa cinquant’anni fa il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) fu identificato come il principale
componente psicoattivo presente nella Cannabis. In seguito alla sua identificazione, fu individuato
un complesso sistema neuromodulatorio ormai noto come sistema endocannabinoide (ECS),
costituito da due recettori cannabinoidi (CB1 e CB2) dai ligandi endogeni (endocannabinoidi)
anandamide (AEA) e 2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e dagli enzimi responsabili della biosintesi,
dell’up-take cellulare e del metabolismo degli endocannabinoidi stessi (MAGL e FAAH).
CB1 e CB2 sono entrambi recettori transmembrana appartenenti alla famiglia dei recettori
accoppiati a proteine G (GPCRs) e sono implicati in diverse vie della trasduzione del segnale. I
recettori CB1 sono principalmente espressi in diverse aree del cervello dove mediano la maggior
parte degli effetti tipici dei cannabinoidi, tra cui l’attività psicotropa. Tuttavia, sono stati individuati,
sebbene in misura inferiore, anche in tessuti periferici di tipo non neuronale. I recettori CB2, ritenuti
inizialmente espressi solo a livello periferico e in particolare nei tessuti del sistema immunitario
quali milza, timo e tonsille, sono stati localizzati anche nelle cellule della microglia, specialmente in
condizioni infiammatorie, in alcuni neuroni, nelle cellule dell’endotelio vasale, nei cardiomiociti e
nelle cellule del tessuto osseo.
Ci sono molteplici evidenze che indicano l’importante ruolo del recettore CB2 in patologie che
coinvolgono una componente infiammatoria (disordini neurodegenerativi, patologie infiammatorie
intestinali, aterosclerosi), nell’osteoporosi e nel cancro. Inoltre, studi recenti hanno dimostrato
l’implicazione dei recettori CB2 nell’alleviare il dolore. Per questi motivi, il recettore CB2 è a
tutt’oggi considerato un target terapeutico di importanza sempre crescente per svariate patologie.
Inoltre, il targeting selettivo del recettore CB2 permette di evitare gli indesiderati effetti psicotropi
centrali che sembrano essere mediati esclusivamente dal recettore CB1.
È importante sottolineare che, per quanto riguarda l’attività antiinfiammatoria ed analgesica, vi
sono studi che riportano la potenziale utilità sia di CB2-agonisti che di CB2-antagonisti/agonisti
inversi; similmente, ciò si può riscontrare anche per quanto riguarda l’osteoporosi. Tutto questo è a
supporto del fatto che la farmacologia del recettore CB2 merita studi sicuramente più approfonditi
per comprenderne a fondo il ruolo in condizioni fisiopatologiche.
C’è anche un crescente interesse nello sviluppo di antagonisti neutrali del recettore CB2, ovvero
di ligandi CB2-selettivi incapaci di evocare alcuna risposta agonista o agonista inversa. Allo stato
attuale, sono stati riportati solo pochissimi composti con queste caratteristiche. Antagonisti neutrali
CB2-selettivi potrebbero essere molto utili come “tools” farmacologici per distinguere l’attività
tonica del recettore CB2, dovuta alla presenza di endocannabinoidi (alla quale possono opporsi) da
quella “costitutiva”, indipendente dalla presenza di ligandi (alla quale non possono opporsi).
In questo contesto, nel laboratorio presso il quale ho svolto la mia tesi di laurea è stata sviluppata
una serie di derivati carbossamidici a struttura bifenilica quali analoghi strutturali di derivati
carbossamidici a struttura piridin-2-onica sostituiti in posizione 5 del nucleo centrale
precedentemente studiati.
Alcuni derivati bifenilici hanno mostrato interessanti livelli di affinità e selettività per il recettore
CB2; inoltre, l’attività funzionale di tali composti sembra essere influenzata dalla natura del
sostituente in posizione 3 del fenile centrale. Infatti, mentre alcuni derivati 3-metil-sostituiti hanno
mostrato un profilo CB2-agonista, alcuni derivati 3-n-butil-sostituiti hanno invece rivelato un
interessante profilo di CB2-antagonisti neutrali.
Lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello sintetizzare dei nuovi derivati bifenilici,
andando a variare ulteriormente il sostituente in posizione 3 del fenile centrale, ovvero introducendo
raggruppamenti (ad es. benzile) che già nei derivati piridin-2-onici precedentemente sviluppati,
avevano condotto a buoni risultati.
Il passaggio chiave della sintesi è stato sicuramente la preparazione dell’intermedio acido arilboronico
che ha richiesto un’accurata messa a punto e particolari accorgimenti nella fase di
purificazione.
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