• Anidrasi Carbonica

Le Anidrasi Carboniche (CA) sono una superfamiglia di metallo-enzimi, in particolare Zn-enzimi, molto diffusi negli organismi viventi, sia eucarioti che procarioti. Il loro compito è quello di catalizzare la reazione di idratazione dell’anidride carbonica a dare ioni bicarbonato. Ad oggi, sono conosciute cinque distinte famiglie genetiche di diversa evoluzione α-CA, β-CA, γ-CA, δ-CA e ζ-CA. Nei vertebrati più sviluppati, compresi gli esseri umani, sono stati riscontrati quattordici isoenzimi delle α-CA (CA I–CA XIV). Le CA possono essere citosoliche, mitocondriali, legate alla membrana e secrete nella saliva; esse svolgono importanti funzioni fisiologiche e fisiopatologiche relative alla respirazione e al trasporto di CO2/bicarbonato tra i tessuti metabolizzanti e i polmoni, sono coinvolte nella regolazione del pH, nella secrezione di elettroliti in diversi tessuti e organi, nelle reazioni di biosintesi (come la gluconeogenesi, la lipogenesi e l’urogenesi), nel riassorbimento osseo e nella calcificazione. Recentemente è stato inoltre evidenziato il loro coinvolgimento in alcuni processi patologici (tumori, obesità, epilessia). Le CA vengono inibite principalmente da due classi di composti: gli anioni (tra cui molti carbossilati) complessanti il metallo e le solfonammidi/sulfammati che si legano direttamente allo ione Zn2+ inibendone l’attività. I classici inibitori della CA (CAI) sono le solfonammidi primarie, che, da ormai più di 50 anni, vengono utilizzate clinicamente come diuretici e farmaci antiglaucoma per uso sia sistemico che topico. Di recente, la ricerca si è dedicata alla progettazione e sintesi di composti isoforma-selettivi; l’inibizione selettiva di specifiche isoforme di CA coinvolte nei processi patologici, senza produrre alcun effetto sulle CA espresse a livello fisiologico, dovrebbe infatti consentire di ridurre gli effetti collaterali.
In questo ambito, il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha recentemente descritto inibitori selettivi di anidrasi carbonica umana (hAC) I e II caratterizzati da scaffold triciclici contenenti il nucleo benzotiopiranico o piridotiopiranico fuso con un anello pirazolico o pirimidinico. In seguito sono state sviluppate nuove solfonammidi primarie di derivati biciclici con scaffold tetraidroindazolico e tetraidrochinazolico, concepiti come una semplificazione strutturale dei composti precedentemente descritti. Questi derivati biciclici sono stati decorati in posizione 6 con gruppi metilici o fenilici per valutare l'effetto di questi sostituenti sull'efficacia e selettività verso i vari isoenzimi CA.I composti sono stati saggiati per la loro capacità inibitoria enzimatica su quattro isoforme di CAs fisiologicamente rilevanti: hCA-I, -II, -IV e -IX, rivelandosi inibitori potenti e selettivi verso l’isoforma associata al tumore hCA-IX.
Il mio lavoro di tesi si colloca in un progetto il cui scopo è lo sviluppo di una libreria di derivati solfonammidici secondari recanti un ulteriore arile variamente sostituito sull’atomo di N, che mantengono lo scaffold tetraidroindazolico dei prodotti che avevano dato i migliori risultati nellostudio precedente.