• 661W
• Diabete
• inibitori AR
• retinopatia diabetica

Il diabete mellito (DM) è una patologia cronica caratterizzata da iperglicemia e disfunzione metabolica. Nel tempo il DM scatena una serie di complicazioni, incluse patologie macrovascolari e microvascolari, che costituiscono un importante peso economico per i paesi in via di sviluppo. Il DM, insieme alle complicanze annesse, attualmente costituisce una minaccia alla salute mondiale. In particolare si evidenzia una maggior prevalenza di diabete di tipo 2 (diabete insulino-indipendente) rispetto al diabete di tipo 1 (insulino-dipendente), che rappresentano le due principali categorie di diabete. Le cure ad oggi disponibili prevedono la terapia sostitutiva con insulina, soprattutto per il trattamento del diabete di tipo 1, in cui il danneggiamento immuno-mediato delle cellule-β pancreatiche, determina una grave o totale perdita della secrezione insulinica. Gli ipoglicemizzanti orali sono i farmaci di prima scelta per il trattamento del diabete di tipo 2, ognuno dei quali ha effetto su uno o più livelli della complessa via della regolazione glicemica. Questi possono essere usati in monoterapia o in combinazione. Nonostante i grandi passi fatti nella comprensione della patologia e nella terapia, l’insulino resistenza ma soprattutto le complicanze a lungo termine legate al DM, rimangono un fondamentale oggetto di studio. La principale causa di mortalità legata al diabete è correlata alle complicanze vascolari croniche, possiamo fare una generica distinzione tra complicanze microvascolari e macrovascolari, le prime comprendono retinopatie, nefropatie e neuropatie le seconde patologie coronariche, dei vasi periferici e patologie cerebrovascolari. L’aldoso reduttasi (AR) è il principale enzima della via dei polioli, in cui il glucosio è ridotto in sorbitolo dall’AR reduttasi e il sorbitolo ossidato a fruttosio ad opera della sorbitolo-deidrogenasi (SDH), a spese di NADPH e NADP+. In condizione fisiologiche la via dei polioli ha una bassa attività (AR ha una bassa affinità per il glucosio), e il glucosio prende parte principalmente alla via glicolitica. In un quadro di iperglicemia, aumenta il flusso di glucosio attraverso la via dei polioli e il risultato è uno sbilancio metabolico, che è alla base delle molteplici complicazioni sopraindicate. Per questo motivo l’AR rappresenta un importante target per contrastare o ritardare l’insorgenza delle suddette complicazioni. Nel presente lavoro di tesi abbiamo testato due nuovi composti, MF-14-Z e FDF-2 sulla linea cellulare 661W (cellule retiniche di topo, immortalizzate). Abbiamo valutato l’inibizione dell’l’AR, sia attraverso saggi enzimatici, sia sulla linea cellulare sopraindicata in condizioni normoglicemiche e iperglicemiche. Abbiamo esaminato la vitalità e la tendenza all’apoptosi delle cellule iperglicemiche trattate con i composti e infine attraverso il western blot, abbiamo valutato la presenza e la quantità di Sod1 e Sod2 al fine di stabilire se i composti migliorano lo stress ossidativo cellulare, in condizioni di iperglicemia.