• difetti dell'ormonogenesi
• DUOX2
• ipotiroidismo congenito

Per ipotiroidismo congenito si intende quella condizione caratterizzata da un deficit congenito nella produzione degli ormoni tiroidei. Si stima che nelle zone ad elevato apporto iodico, la sua incidenza sia di 1:3000-1:4000 nati vivi. E’ di fondamentale importanza la diagnosi precoce, in quanto se non opportunamente trattato, l'ipotiroidismo in età infantile può determinare difetti importanti nella crescita e nello sviluppo neurocognitivo del bambino.Data la sua elevata incidenza e la sua relativa scarsità sintomatologica alla nascita, negli anni ‘70 è stato istituito lo screening neonatale, che viene effettuato tra il 3° e 5° giorno di vita, mediante dosaggio del TSH su spot di sangue prelevato dal tallone.
Si distingue una forma transitoria ed una permanente, mentre la prima può essere causata da lievi difetti della tiroide o da fattori esterni alla ghiandola, la forma permanente è dovuta a difetti veri e propri della tiroide. Tali difetti si manifestano nell’80-85% dei casi con un quadro di disgenesia, che può espletarsi con l’ipoplasia, l’ectopia o l’assenza completa della ghiandola, nel 10-15% dei casi con un difetto nell’ormonogenesi. Non sono ancora completamente conosciute le cause alla base di tali difetti, è stato però ipotizzato il ruolo eziopatogenetico di alcuni fattori genetici.
Lo scopo di questo lavoro è capire quale sia la reale correlazione tra suddetti fattori e il fenotipo dei pazienti affetti da ipotiroidismo congenito dovuto a difetti dell’ormonogenesi.
Abbiamo analizzati 11 bambini affetti da ipotiroidismo congenito, 9 dei quali identificati mediante lo screening neonatale e gli altri due solo successivamente. Tali bambini avevano tutti una ghiandola in sede, una normale captazione alla scintigrafia e il test al perclorato positivo, con valori tutti inferiori al 60%. Tale quadro è indicativo di un difetto nell’ormonogenesi, per cui oltre ad averli seguiti nel tempo dal punto di vista clinico e strumentale, abbiamo cercato di capire quale potesse essere il difetto genetico alla base, concentrandosi in particolar modo sull’analisi del gene DUOX2.
Tale gene codifica per una flavoproteina coinvolta nel processo di ormonogenesi, deputata alla produzione di perossido di idrogeno, necessario alla tireoperossidasi per l’organificazione dello ioduro e quindi per la produzione degli ormoni tiroidei.
I risultati hanno mostrato: la presenza in 4 bambini (# 2, 3, 4 e 8) di una delezione in eterozigosi di 4 nucleotidi all’interno dell’esone 21, che causa la comparsa di un codone di stop nell’esone successivo(S965fsX994) ed è responsabile di una ridotta produzione di H2O2 in vitro; una mutazione in eterozigosi (la P982A) localizzata nell’esone 16 e presente nella bambina 5; tre mutazioni in eterozigosi (P982A, R701Q e H678R), localizzate nell’esone 16 la prima e 21 le altre due, nel soggetto 10, le quali però sembrano non influire sulla normale produzione di H2O2, configurandosi quindi come varianti polimorfiche; una nuova mutazione (M883I), anche essa in eterozigosi, nella bambina 9.
Nonostante il ritrovamento di tali mutazioni, risulta comunque difficile stabilire quale sia l’esatta correlazione tra fenotipo e genotipo, visto che la solita mutazione esibisce un fenotipo diverso nell’ambito della solita famiglia e nell’ambito di soggetti diversi.
Abbiamo quindi potuto concludere che la proteina DUOX2 gioca sicuramente un ruolo importante nella patogenesi di tale malattia, ma deve essere considerata all’interno di un complesso multifattoriale.