• biomarkers
• EEG
• fenotipo
• genotipo
• sindrome di rett

La Sindrome di Rett (RTT) è una malattia genetica caratterizzata da una grave compromissione dello sviluppo neurologico.
Fin dall’identificazione della patologia diversi trials clinici terapeutici sono stati intrapresi, tuttavia, la necessità di biomarkers di progressione di malattia e gli scarsi dati di storia naturale non hanno permesso studi importanti anche RCT ma solo di gruppi minori osservazionali. Nella RTT, in particolare, un possibile indicatore di malattia è rappresentato dall’ EEG con lo studio delle sue caratteristiche specifiche anche attraverso analisi innovative (spettrometria EEG, studi di interconnettività).
Il progetto di questa tesi si inserisce all'interno del protocollo BIRS (Biomarkers in Rett Syndrome), uno studio longitudinale di storia naturale della RTT promosso da IRCCS Fondazione Stella Maris con la collaborazione dell’AOU Meyer, Ospedale Versilia e Trinity College volto all’individuazione di biomarcatori precoci di evoluzione della malattia della durata di tre anni (2020-2023). All’aprile 2022 sono stati arruolati presso IRCSS FSM n° 16 soggetti, tutte di sesso femminile, range età (2 anni 6 mesi- 12 anni 10 mesi). Sono stati oggetti di studio video EEG poligrafici e l’individuazione di altri biomarcatori precoci di malattia quali elementi clinico-anamnestici e genetici (studio genotipico) e di sviluppo motorio (attraverso scala standardizzata dedicata, ISS) per meglio individuare il fenotipo ed il rapporto fenotipo-genotipo nel campione di pazienti RTT selezionato ed arruolato. A tal fine è stata eseguita una raccolta di dati clinica- anamnestica e strumentale sistematica e la costruzione di un database. A tutti i pazienti sono stati eseguiti Video EEG poligrafia di veglia e sonno. Inoltre, a tutte le bambine è stata somministrata la Scala di valutazione clinica ISS (International Scoring System). Sono stati eseguiti studi di segregazione familiare per valutazione del rischio di ricorrenza della patologia e counseling familiare. Infine, il protocollo ha previsto la valutazione delle funzioni visive per verificare la possibilità di riabilitazione mediante EYE-TRACKERS. Tra i dati più significativi abbiamo evidenziato: età media alla diagnosi in linea col trend di riduzione in letteratura (2 anni 7 mesi); evidenza di segni clinici motori e comportamentali già nei primi mesi di vita e regressione delle competenze comunicative relazionali in tutto il campione. Lo studio dello sviluppo motorio ha evidenziato alterazione di tono (93,5%), deambulazione (56,25%), alterazioni della funzionalità manuali (50%) ed un ampio di spettro di stereotipie motorie come evidenziato in letteratura. La valutazione delle funzioni autonomiche ha evidenziato complessivamente alterazioni respiratorie (31,25%), GI (12,5%), disturbi del sonno (62,5%) e del circolo (43,25%). La valutazione delle misure antropometriche all’arruolamento ha evidenziato nella coorte studiata peso ridotto(50%), altezza ridotta(37,5%) ed anche microcefalia (37,5%). Abbiamo valutato l’epilessia, l’onset, il suo controllo farmacologico evidenziando diverse tipologie come evidenziato in letteratura,1 caso di farmacoresistenza e correlazione preliminare per genotipo-fenotipo per mutazione MECP2 T158M. Il presente studio osservazionale ha evidenziato, in sintesi, dati clinici preliminari di storia naturale della sindrome di Rett confermando l’ampia variabilità del fenotipo clinico.
Le analisi genetiche attuate hanno dimostrato l’importanza della caratterizzazione delle segregazioni dei genitori. Le analisi del gene MECP2 dimostrano che diverse sono le tipologie di mutazioni presenti e risultano essenziali per possibili correlazioni genotipo-fenotipo e future terapie geniche. L’utilizzo dell’ISS rappresenta un valido ausilio per la caratterizzazione clinica dei pazienti permettendo un’ampia valutazione delle sue caratteristiche.
Attraverso lo studio dell’attività di fondo e delle anomalie parossistiche in veglia e in sonno agli EEG, abbiamo evidenziato correlazione tra il deterioramento del profilo elettrofisiologico e la progressione della malattia. Lo studio delle funzioni visive delle pazienti ha evidenziato comportamento visivo connotato da attenzione selettiva labile e tendenza all’iperfissazione centrale in linea con la letteratura e risulta importante per lo studio del fenotipo cognitivo e per possibili percorsi riabilitativi EYE-TRACKERS. Le informazioni raccolte per ogni singolo paziente sembrano ottimali in merito all'evoluzione della patologia ma per costruire storia naturale sarà necessario l’integrazione con dati di scoliosi e metabolismo fosfocalcico e maggiore numerosità del campione. L’idea dei biomarkers come proposta di outcome di storia naturale risulta indispensabile alla migliore caratterizzazione del campione e la conclusione di questo progetto con i dati quantitativi EEG ed un campione maggiore consentirà di confermare la bontà dei dati preliminari già ottenuti.