• desensibilizzazione
• recettori β2-adrenergici
• montelukast

L’ impiego in terapia cronica di farmaci agonisti dei recettori β2-adrenergici (β2AR) nel trattamento della patologia asmatica è stato associato ad una perdita dell’ effetto di broncodilatazione, ad un’ accresciuta broncocostrizione correlata all’ aggravarsi dell’ iperreattività delle vie aeree, e all’ incremento di morbidità e mortalità della malattia. Questi effetti avversi sul fenotipo asmatico sono legati allo sviluppo nelle vie aeree di tolleranza alla stimolazione dei recettori β2-adrenergici dovuta, in maggior parte, alla prolungata desensibilizzazione omologa dei β2AR presenti nella muscolatura liscia delle vie aeree. In questo studio sperimentale è stato messo a punto un modello di desensibilizzazione omologa in vitro. La desensibilizzazione è stata ottenuta nelle seguenti condizioni sperimentali: 37°C, presenza di carbogeno, salbutamolo 10 micromolare, esposizione alla luce; 37°C, assenza di carbogeno, salbutamolo 10 micromolare, al riparo dalla luce. Utilizzando diversi tempi di incubazione sono stati ottenuti due distinti modelli di desensibilizzazione (1 h e 24 h di incubazione) che sono stati definiti desensibilizzazione acuta e subcronica. Nei tessuti desensibilizzati rispetto a quelli di controllo, abbiamo osservato una riduzione dell’ effetto rilasciante del salbutamolo e, quindi, una perdita dell’ effetto di broncodilatazione allo stimolo adrenergico. Su tali modelli è stata valutata l’ attività del montelukast per verificare la sua capacità di contrastare la desensibilizzazione omologa dei recettori β2-adrenergici. Dati della letteratura hanno suggerito che il montelukast inibisce l’ enzima fosfodiesterasi, la sua azione nel nostro modello è stata messa a confronto con quella del rolipram, un noto farmaco inibitore selettivo della PDE. Le analogie di azione tra montelukast e rolipram sembrano confermare tale ipotesi. Questo studio permette inoltre di chiarire alcuni meccanismi che regolano la responsività della muscolatura liscia delle vie respiratorie e suggerisce un più ampio potenziale terapeutico del montelukast come farmaco per il trattamento delle patologie respiratorie croniche.


Beta2-adrenergic receptor (β2AR) agonists to treat asthma has been associated with loss of bronchodilator effect, worsening of airway hyperreactivity, and an increased incidence of asthma-related morbidity and mortality. These adverse effects on the asthmatic phenotype are thought to result from the development of airway tolerance to beta2-adrenergic receptors stimulation due, in large part, to prolonged homologous β2AR desensitization of the airway smooth muscle. This experimental study allowed the setup of a “in vitro” model of homologous beta-2 adrenoceptor desensitization. The loss of adrenergic adrenoceptor responsiveness has been obtained in the following conditions:
37°C, presence of carbogen, albuterol 10 micromolar, exposure to the light; 37°C, absence of carbogen, albuterol 10 micromolar, shelter from the light. Following different times of incubation with the beta agonist albuterol, we obtained distinct acute or subchronic models of tolerance. In desensitized versus control tissues, we observed a decrease in the relaxation effect of albuterol and, therefore, a loss of bronchodilator effect to adrenergic stimuli. In this experimental setting, the activity of montelukast has been studied to evaluate its ability to counteract the beta-2 adreneoceptor desensitization. Since montelukast has been suggested as phosphodiesterase inhibitor in literature data, in our experimental set, its activity has been compared with that of rolipram, a known PDE selective inhibitor. Similarities between montelukast and rolipram effects confirm this hypothesis.
In conclusion, the present study allows to clarify some mechanisms which regulate airway smooth muscle responsiveness and suggests a wider therapeutic potential of montelukast in chronic airway diseases.