• DUOX2
• ipotiroidismo congenito
• TG
• TPO
• TSHr

L’ipotiroidismo congenito (IC) è l’endocrinopatia più frequente dell’età evolutiva, caratterizzata da bassi livelli di ormoni tiroidei ed elevate concentrazioni di TSH alla nascita.
Ha un’incidenza in Italia di circa 1:2200 nati e colpisce maggiormente le femmine rispetto ai maschi, con un rapporto di 2:1.
Spesso le manifestazioni cliniche sono difficili da riconoscere alla nascita e per questo, a partire dal 1977, in Italia è stato introdotto un programma di screening neonatale per la diagnosi di IC, poi divenuto obbligatorio per legge nel 1992, che prevede il dosaggio del TSH su sangue capillare prelevato dal tallone del neonato in 2°-3° giornata di vita.
Nel caso in cui il TSH sia elevato, viene richiesto il dosaggio del TSH su siero e, se l’ipotiroidismo viene confermato, viene intrapresa la terapia sostitutiva con levotiroxina (LT4).
Nella maggior parte dei casi è causato da un’anomalia dello sviluppo tiroideo che può presentarsi come disgenesia tiroidea (ectopia, ipoplasia o agenesia tiroidea).
Nei rimanenti casi può essere dovuto invece ad alterazioni del metabolismo tiroideo (disormonogenesi) o da una disfunzione ipotalamo-ipofisaria.
La disormonogenesi può derivare da anomalie dei geni codificanti per il trasportatore dello iodio (NIS), la tireoperossidasi (TPO), oppure di altri enzimi coinvolti nella sintesi di perossido di idrogeno (DUOX1, DUOX2) e della tireoglobulina (substrato per la sintesi degli ormoni tiroidei).
L’IC può essere classificato in una forma permanente e una forma transitoria quando tende a risolversi spontaneamente nel tempo; può inoltre manifestarsi attraverso quadri clinici variabili, da forme lievi a forme più gravi.
L’ipertireotropinemia è una condizione caratterizzata da livelli di TSH superiori agli intervalli di riferimento associati a valori normali di FT4, in assenza di segni di autoimmunità. Comprende l’ipertireotropinemia congenita neonatale (presentante un elevato valore di TSH alla nascita) e l’ipertireotropinemia isolata post-natale (non diagnosticata allo screening neonatale, ma successivamente).
In questo studio è stata osservata, in modo retrospettivo, l’evoluzione clinica dei bambini con IC con tiroide in sede e con ipertireotropinemia diagnosticata in età neonatale o infantile.
Alcuni pazienti sono stati sottoposti successivamente a una rivalutazione clinica, sospendendo il trattamento con LT4 per 4 settimane ed è stato analizzato quanti sviluppassero un ipotiroidismo franco, quanti un’ipertireotropinemia e quanti evolvessero in eutiroidismo, valutando la funzionalità tiroidea.
Molti pazienti in tale occasione hanno eseguito un test al perclorato al fine di evidenziare difetti a carico dell’organificazione dello iodio.
In alcuni pazienti, in base a caratteristiche cliniche peculiari, a familiarità per tireopatie o al risultato del test al perclorato è stata effettuata l’analisi genetica per la ricerca di mutazioni a carico dei geni DUOX2 e del TSHr.
In casi selezionati, presentanti un test al perclorato francamente positivo o un valore indosabile di tireoglobulina, sono state inoltre ricercate mutazioni a carico dei geni TPO e TG.
Il gruppo di studio era formato da 188 pazienti, 114 affetti da IC con tiroide eutopica di normale volume e 74 con ipertireotropinemia isolata.
Tutti i pazienti con IC, dopo la diagnosi, hanno iniziato tempestivamente la terapia con LT4; 10 pazienti sono stati persi durante il follow-up mentre dei 104 rimanenti, 58 (55,77%) assumevano la terapia con LT4 al termine del follow-up e 46 (44,23%) avevano sospeso la terapia durante i controlli.
Dei 74 pazienti con ipertireotropinemia isolata: 25 pazienti (33,78%) assumevano la terapia con LT4 al termine del folllow-up, mentre 49 (66,22%) non erano trattati al termine dell’osservazione.
Questi dati suggeriscono che una quota significativa di bambini a cui viene diagnosticato l’IC con tiroide in sede e l’ipertireotropinemia isolata, non avranno bisogno della terapia a lungo termine.
Sono stati inoltre analizzati i valori del TSH dosati alla nascita, dei pazienti del gruppo con IC, per i quali tali valori erano disponibili. Sono stati suddivisi in due gruppi sulla base della necessità di trattamento al termine del follow-up: il primo gruppo necessitava di LT4 al termine del follow-up e il secondo non ne aveva più bisogno. Mettendo a confronto le medie del TSH dello spot su sangue capillare e del richiamo su siero, è emerso che entrambe le medie erano maggiori nel primo gruppo.
È stata però dimostrata una significatività statistica (p-value 0,02) solo per la differenza delle medie del valore al richiamo; questi risultati permettono di ipotizzare che il valore del TSH sierologico alla nascita possa essere considerato come un fattore predittivo di sviluppare una forma permanente di IC che necessiti di LT4 durante il corso della vita.
L’analisi genetica ha identificato mutazioni inattivanti a carico del gene DUOX2 nel 3,51% dei pazienti con IC e nell’1,35% dei pazienti con ipertireotropinemia isolata.
Nel gruppo dei pazienti affetti da IC con tiroide in sede, è stata individuata solo una mutazione puntiforme inattivante (nello 0,88% dei pazienti) a carico del gene del TSHr; nessuna mutazione del TSHr è stata invece rilevata nel gruppo con ipertireotropinemia isolata.
Solo un paziente con IC presentava mutazioni a carico del gene TPO; 3 pazienti con IC e una paziente con ipertireotropinemia isolata mostravano mutazioni del gene TG.
È stata osservata una variabilità fenotipica anche fra pazienti che presentino la stessa anomalia genetica.