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Archivio digitale delle tesi discusse presso l’Università di Pisa

Tesi etd-06222018-171413


Tipo di tesi
Tesi di laurea magistrale LM5
Autore
RUSSO, AURORA
URN
etd-06222018-171413
Titolo
Aurora chinasi A: alla ricerca di nuove interazioni strutturali
Dipartimento
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Relatori
relatore Prof.ssa Rapposelli, Simona
relatore Dott. Garau, Gianpiero
tutor Dott.ssa Margheritis, Eleonora
Parole chiave
  • aurora chinasi a
  • raggi x
  • struttura
Data inizio appello
11/07/2018
Consultabilità
Completa
Riassunto
Tra le numerose patologie neoplastiche, il glioblastoma multiforme (GBM) si caratterizza come uno dei tumori più ostili, in prognosi e terapia. Manifesta forte farmaco resistenza. Con gli attuali trattamenti di radioterapia, chemioterapia e chirurgia, l’aspettativa di vita è intorno ai soli 14 mesi. Recenti scoperte correlano la forte aggressività e resistenza di questa forma di tumore con l’esistenza di una sottopopolazione di cellule multipotenti cancerogene del GBM, che mostrano caratteristiche simili alle cellule staminali (germlines stem cells, GSC). È stato dimostrato come, inibendo alcuni pathways specifici che controllano la proliferazione di tali cellule, si possa ottenere un'effettiva riduzione del loro potenziale cancerogeno. Recentemente è stato evidenziato che la contemporanea inibizione della cascata di eventi legati ad Aurora Kinase A (AURKA) e alla 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1), riduce significativamente la formazione di colonie GSC. Partendo da ligandi selettivi per queste due chinasi è stata sviluppata una nuova classe di composti duali il cui capostipite è il composto SA16 ((Z)-(R)-N-(2-((1H-imidazol-5-il)metilen)-2-oxoindolin-5-yl)ammino)-2-oxo-1-feniletil)-1-(3,4-difluorobenzil)-2-ozo-1,2-diidropiridin-3-carbossammide). Questa classe denota in vitro la forte capacità di bloccare la proliferazione di cellule GBM, di innescare il processo apoptotico, e di ridurre l'invasività cellulare.L’obiettivo principale di questa tesi sperimentale è stata la caratterizzazione, tramite cristallografia a raggi X, dell’interazione tra il target AURKA e l’inibitore SA16 (o suoi analoghi strutturali). Il progetto è stato condotto nel laboratorio di Biostrutture del Dr Gianpiero Garau (Istituto Italiano di Tecnologia, Pisa). In particolare, lo studio dell'intereazioni sarebbe stato finalizzato alla sua validazione e caratterizzazione, alla razionalizzazione di correlazioni struttura-attività e alla progettazione di nuovi ligandi su base strutturale. Con il supporto di tecniche di biologia molecolare e biochimica, è stata eseguita un'analisi di diffrazione a raggi X che ha condotto alla scoperta di un nuovo, inaspettato, potenziale ligando di AURKA.
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