• insorgenza precoce
• neoplasie delle vie biliari

I tumori delle vie biliari comprendono un ampio spettro di tumori maligni che originano dall’epitelio delle vie biliari. In base al sito anatomico di insorgenza vengono distinti in: colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma peri-ilare, colangiocarcinoma distale, carcinoma della colecisti e tumore dell’ampolla di Vater. Sono caratterizzati da una prognosi infausta, infatti la sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20%. La chirurgia rappresenta l’unico trattamento curativo possibile, ma la maggior parte dei pazienti (70%) giunge alla diagnosi in fase troppo avanzata per essere candidabile all’intervento chirurgico. Il tasso di recidiva sia sistemica che locale dopo la chirurgia è elevato, per questo sono stati studiati vari regimi di terapie adiuvanti ma ad oggi lo standard nella terapia adiuvante è la capecitabina grazie ai risultati riportati dallo studio BILCAP. Quando la malattia si presenta in stadio avanzato lo standard nella terapia di prima linea per molti anni è stata la chemioterapia a base di cisplatino e gemcitabina. Tuttavia, è stato dimostrato recentemente che la somministrazione dell’immunoterapia insieme alla chemioterapia sistemica porta ad un miglioramento della sopravvivenza globale mediana nei pazienti con tumori delle vie biliari in stadio avanzato. Lo studio TOPAZ-1 ha dimostrato un miglioramento di OS, PFS e del tasso di risposta con l’aggiunta di durvalumab (PD-L1 inibitore) alla chemioterapia tradizionale. Lo studio KEYNOTE-966 ha dimostrato un beneficio in termini di OS nella somministrazione di pembrolizumab (PD-1 inibitore) insieme alla chemioterapia sistemica. Per quanto riguarda la terapia di seconda linea FOLFOX viene considerato lo standard di terapia, grazie ai risultati dello studio ABC-06. In seguito a progressione dopo terapia con FOLFOX o se si presenta intolleranza ad oxaliplatino, le evidenze suggeriscono l’utilizzo di FOLFIRI che ha dimostrato un’efficacia paragonabile a FOLFOX. Anche con la chemioterapia sistemica la sopravvivenza dei pazienti rimane scarsa per questo negli anni si sono cercate terapie mirate verso le alterazioni molecolari del tumore. In seguito all’esecuzione della profilazione molecolare è possibile eseguire terapie target. Negli ultimi anni ha destato particolare attenzione l’aumento dell’incidenza di alcuni tumori in età più precoce rispetto a quella tipica di insorgenza, definiti tumori early-onset (ad insorgenza precoce). Sulla base di tali osservazioni abbiamo deciso di intraprendere uno studio multicentrico con pazienti con neoplasie delle vie biliari ad insorgenza precoce (prima dei 50 anni) per poterli confrontare con una coorte di pazienti non ad insorgenza precoce (dopo i 50 anni). L’obiettivo primario del nostro studio consiste nella valutazione dell’incidenza dei fattori di rischio come familiarità per neoplasia e storia personale di neoplasia nei pazienti affetti da tumori delle vie biliari ad insorgenza precoce. L’obiettivo secondario dello studio consiste nell’analisi della sopravvivenza globale della coorte di pazienti early-onset e nel confronto con una coorte parallela di pazienti over 50 in termini di caratteristiche basali, fattori di rischio, outcome per la malattia metastatica (OS e PFS), tasso di profilazione molecolare e accesso a terapia target. Dal nostro studio è emerso che nella popolazione ad insorgenza precoce la storia familiare di malattia oncologica era presente in 72 pazienti su un totale di 212 pazienti, quindi nel 34% della popolazione. Invece la storia personale di malattia oncologica era presente in 9 pazienti su un totale di 212 pazienti ad insorgenza precoce, quindi nel 4.2% della popolazione in esame. Ad un follow up mediano di 69.6 mesi (95% CI 56.8-77.5) la sopravvivenza globale (mOS) negli early-onset è risultata 24 mesi (95% CI 31.5-43.4). La sopravvivenza globale nei pazienti ad insorgenza precoce all’analisi univariata ha mostrato un’associazione statisticamente significativa con la presentazione della malattia (malattia inizialmente non resecabile/recidiva di malattia) (p<0.0001), l’esecuzione dello screening molecolare (p=0.0014), il PS alla diagnosi (p<0.0001), l’esecuzione del trattamento chirurgico (p<0.0001), il tipo di malattia metastatica (sincrona/metacrona) (p<0.0001). All’analisi multivariata invece l’associazione statisticamente significativa è risultata solo con l’esecuzione dello screening molecolare (p<0.0001), il PS alla diagnosi (p<0.0001) e il tipo di malattia metastatica (sincrona/metacrona) (p=0.0002). Confrontando la coorte ad insorgenza precoce con la coorte over 50 sulla base delle caratteristiche basali e dei fattori di rischio, dalle nostre analisi è risultato che i pazienti ad insorgenza precoce presentano meno frequentemente: una storia familiare di neoplasia, una storia personale di neoplasia e fattori di rischio per neoplasia delle vie biliari. Inoltre i pazienti del gruppo ad insorgenza precoce presentano tra i vari fattori di rischio più frequentemente PSC, hanno un PS alla diagnosi più basso, il tumore si presenta più frequentemente come iCCA, Klatskin ed eCCA e sono stati trattati con maggior frequenza con TOPAZ o altri trattamenti. Per quanto riguarda il tasso di profilazione molecolare è emersa una differenza statisticamente significativa (p<0.0001) tra i due gruppi di studio, in quanto la popolazione ad insorgenza precoce ha effettuato lo screening molecolare con maggior frequenza. Mentre non è risultata una differenza statisticamente significativa per quanto riguarda l’accesso alla terapia target (p=0.6661). Quando abbiamo confrontato l’outcome da malattia metastatica (OS e PFS) tra i due gruppi di studio non sono emerse differenze statisticamente significative (p>0.05). All’analisi univariata per OS da stadio IV è risultata un’associazione statisticamente significativa tra OS da stadio IV e la presentazione della malattia (inizialmente non resecabile/recidiva di malattia (p<0.0001), il numero di sedi metastatiche (p=0.008), le metastasi polmonari (p=0.0492) e le metastasi scheletriche (p=0.0057). Alla successiva analisi multivariata solo l’associazione con la presentazione della malattia (inizialmente non resecabile/ recidiva di malattia) è risultata statisticamente significativa (p<0.0001).
Quindi nel nostro studio le neoplasie delle vie biliari ad insorgenza precoce hanno mostrato delle differenze statisticamente significative rispetto alle neoplasie ad insorgenza tardiva in termini di caratteristiche basali, fattori di rischio e accesso allo screening molecolare ma non per le alterazioni molecolari suscettibili a trattamento, l’accesso a terapia target e l’outcome di malattia.