• 2-a]pirimidin-4-one
• aterosclerosi
• nucleo pirido[1
• patologie cardiovascolari
• polifenoli

L’obiettivo di questa tesi di laurea è stato quello di progettare, sintetizzare e valutare composti a nucleo 4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onico, ispirati ai composti polifenolici di origine naturale, per il trattamento di patologie cardiovascolari.
Il maggior determinante dell’incidenza delle malattie cardiovascolari è costituito dall’aterosclerosi, una malattia degenerativa multifattoriale, che colpisce arterie muscolari di medio calibro (coronarie, carotidi, femorali, basilare, vertebrale) e grossi vasi (aorta, iliache) mentre colpisce raramente le arterie di piccolo calibro.
E’ una patologia caratterizzata da placche fibrolipidiche intimali (o ateromi), costituite da depositi di lipidi, proliferazione di cellule muscolari lisce e sintesi di matrice extracellulare.
In Italia e in molti paesi del mondo rappresenta la causa alla base di circa il 50% di tutte le morti.
A sua volta, infatti, l’aterosclerosi è causa o concausa di patologie molto gravi, come l’angina pectoris, l’infarto e l’ictus.(1)
Alla base della patologia c’è una disfunzione dell’endotelio, indotta da stress ossidativo ed insulto infiammatorio e caratterizzata da un aumento di citochine infiammatorie, proteine di adesione, radicali liberi dell’ossigeno ed espressione di ciclo ossigenasi-2 (COX-2).
Di conseguenza, l’agente terapeutico ideale dovrebbe combinare la capacità di ridurre lo stress ossidativo con una efficace azione antiinfiammatoria.(2)
Da vari studi epidemiologici è emerso che i composti polifenolici di origine naturale hanno un inverso rapporto tra il loro consumo e la comparsa di malattie croniche, compresa la malattia cardiovascolare.
Questa loro efficacia è dovuta alla loro attività antiossidante e chelante, che portano ad una riduzione dello stress ossidativo.(3)
Tuttavia, un utilizzo in terapia di derivati di origine naturale è complicato a causa delle loro strutture chimiche particolarmente complesse, con pesi molecolari spesso troppo elevati, centri chirali, che rendono la sintesi su scala industriale troppo difficile e costosa. Inoltre, i composti naturali non sempre presentano una farmacocinetica ottimale, avendo breve emivita, rapida metabolizzazione e quindi bassa biodisponibilità.
Quindi, considerando le buone proprietà antiossidanti di queste molecole e la loro efficacia funzionale nella protezione delle cellule vascolari, la ricerca in campo farmaceutico si è ispirata ad esse per la sintesi di bioisosteri caratterizzati da una identica attività funzionale ma con migliori proprietà farmacocinetiche e che presentino anche attività antiinfiammatoria.
Studi effettuati sui bioisosteri dei flavonoidi (Del Turco et al., 2014; La Motta et al., 2007), hanno proposto la sintesi di molecole a nucleo pirido[1,2-a]pirimidin-4-onico come analoghi funzionali di polifenoli naturali.
In particolare il 2-(3,4-dimetossifenil)-3-fenil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, già descritto dal nostro gruppo di ricerca con la sigla identificativa DB103, è stato saggiato in vitro su cellule endoteliali HUVEC e su cellule di muscolatura liscia vasale HAoSMC, presentando un profilo antirestenotico accompagnato da un effetto di protezione, dimostrandosi capace di ridurre selettivamente la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce, ma non quella delle cellule vascolari, e di inibire, al contempo, l’alterazione delle cellule endoteliali.
In più, si è dimostrato capace di ridurre l’aggregazione piastrinica indotta dall’analogo sintetico del trombossano, U46619 (3).
Inoltre, DB103 inibisce l’espressione di VCAM-1 (proteine responsabili del processo infiammatorio) in HUVEC, l’induzione dell’espressione di COX-2 e il rilascio di PGE2 in HAoSMC(2).
Qui si inserisce il mio lavoro di tesi, in cui sono state progettate e sintetizzate molecole ottenute a partire dall’eterociclo4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-one, preso come hit compound.
Le modifiche effettuate su questo nucleo hanno compresouna diversa sostituzione dell’anello fenilico in 2, realizzata sintetizzando i composti 1, che non presenta sostituenti, e 3, caratterizzato dalla presenza di due gruppi ossidrilici in posizione 3 e 4. Inoltre, è stato inserito un ulteriore anello fenilico in posizione 3 del nucleo pirido-pirimidinico, a sua volta sostituito con gruppi metossilici o ossidrilici in diverse posizioni, ottenendo i composti 4-9. Questi derivati verranno dapprima caratterizzati per la loro capacità antiossidante, successivamente saranno testati in saggi cellulari per valutare la loro efficacia come antiaggreganti piastrinici.