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Tesi etd-06212016-181313


Thesis type
Tesi di specializzazione (5 anni)
Author
ORECCHIA, PAOLA
URN
etd-06212016-181313
Title
Il "targeting" del sindecano-1, molecola coinvolta nel processo di "vasculogenic mimicry", potenzia l' efficacia terapeutica dell' immunocitochina L19-IL2 in un modello sperimentale murino di melanoma umano.
Struttura
RICERCA TRASLAZIONALE E DELLE NUOVE TECNOLOGIE IN MEDICINA E CHIRURGIA
Corso di studi
PATOLOGIA CLINICA
Commissione
relatore Prof.ssa Mingari, Maria Cristina
Parole chiave
  • terapia combinata melanoma
  • scFv OC-46F2 anti Syndecan-1
  • scFv OC-46F2 anti Sindecano-1
  • melanoma combined therapy
  • immunocytokine L19-IL2
  • immunocitochina L19-IL2 vasculogenic/vascular mi
  • angiogenesis
  • angiogenesi
  • “vasculogenic/vascular” mimicry
Data inizio appello
19/07/2016;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
La terapia anti-angiogenica nei tumori solidi finora non ha condotto ai benefici clinici desiderati, probabilmente a causa della complessità del processo neo-angiogenico, uno dei meccanismi che sta alla base della crescita dei tumori solidi. Un ruolo importante è svolto dalla “vasculogenic” o “vascular” mimicry (VM), un fenomeno in cui le cellule tumorali più aggressive sono in grado di formare una rete vascolare alternativa, indipendente dal processo di neo-angiogenesi che coinvolge le cellule endoteliali. In questo studio abbiamo osservato che in linee cellulari di melanoma umano con fenotipo vascolare e caratteristiche di staminalità e in tumori di melanoma umano si ha la co-espressione del sindecano-1 con marcatori di VM, come le molecole CD144 e VEGFR-2. Abbiamo dimostrato tramite esperimenti in vitro che utilizzando l’ anticorpo ricombinante umano OC-46F2, specifico per il sindecano-1, le cellule di melanoma umano perdono la loro capacità di formare strutture tubulari simil-vascolari. <br>E’ stato inoltre osservato che in un modello sperimentale di melanoma umano indotto in topi NOD-SCID la terapia combinata, utilizzando l’ anticorpo umano ricombinante OC-46F2 e l’ immunocitochina L19-IL2, specifica per l’ isoforma EDB della fibronettina (B-FN), ha avuto come effetto la completa inibizione della crescita tumorale nel 71% dei topi trattati fino al giorno 90 dall&#39;impianto del tumore con differenze statisticamente significative rispetto ai gruppi trattati con OC-46F2 o L19-IL2 come monoterapia. Inoltre, nei tumori espiantati da topi trattati con OC-46F2 come monoterapia o in combinazione con L19-IL2, abbiamo osservato una drastica diminuzione della densità vascolare e la perdita di strutture tubulari simil-vascolari. Questi risultati per la prima volta conferiscono al sindecano-1 un ruolo nella “vasular mimicry” del melanoma e indicano che il “targeting” del sindecano-1 combinato alla B-FN potrebbe essere una terapia molto promettente per migliorare il trattamento del melanoma metastatico umano.<br><br>Anti-angiogenic therapy of solid tumors has until now failed to produce the long lasting clinical benefits desired, possibly due to the complexity of the neoangiogenic process. Indeed, a prominent role is played by “vasculogenic” or “vascular” mimicry (VM), a phenomenon in which aggressive cancer cells form an alternative microvascular circulation, independently of endothelial cell angiogenesis. In this study we observed, in melanoma patient cell lines having vasculogenic/stem-cell like phenotype and in melanoma tumors, the syndecan-1 co-expression with VM markers, such as CD144 and VEGFR-2. We show that melanoma cells lose their ability to form tubule-like structures in vitro after blocking syndecan-1 activity by the specific human recombinant antibody, OC-46F2. Moreover, in a human melanoma xenograft model, the combined therapy using OC-46F2 and L19-IL2, an immunocytokine specific for the tumor angiogenic-associated B-fibronectin isoform, led to a complete inhibition of tumor growth until day 90 from tumor implantation in 71% of treated mice, with statistically significant differences compared to groups treated with OC-46F2 or L19-IL2 as monotherapy. Furthermore, in the tumors recovered from mice treated with OC-46F2 either as monotherapy or in combination with L19-IL2, we observed a dramatic decrease of vascular density and loss of VM structures. These findings indicate for the first time a role of syndecan-1 in melanoma VM and that targeting syndecan-1, together with B-FN, could be promising in improving the treatment of metastatic melanoma.
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