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Tesi etd-06212016-174325


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
MALLOGGI, GIULIA
URN
etd-06212016-174325
Title
Modulazione farmacologica dell'enzima SIRT1: effetti degli inibitori di SIRT1 sulla proliferazione tumorale
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Dott.ssa Testai, Lara
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
correlatore Prof. Minutolo, Filippo
Parole chiave
  • sirtuine
  • SIRT1
  • resveratrolo
  • aging
  • ischemia-riperfusione
Data inizio appello
08/07/2016;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Le sirtuine sono una famiglia di enzimi NAD⁺-dipendenti appartenenti alle istoni deacetilasi della classe III. Alcune di loro presentano anche attività mono-ADP-ribosiltransferasica, sono coinvolte nella modulazione di proteine citoplasmatiche e dunque sono in grado di influenzare il metabolismo cellulare. <br>Dai batteri all’uomo, queste proteine presentano un &#34;core&#34; catalitico altamente conservato costituito da 275 aminoacidi e estensioni dei domini N- e C-terminali variabili in lunghezza e sequenza, caratteristica che può influenzare il legame con modulatori e mediare l’interazione con altre isoforme dell’enzima e la localizzazione cellulare.<br>Inizialmente Sir2 (Silent Information Regulator 2) fu identificata nel lievito, precisamente nel Saccharomyces cerevisiae; Sir2 è una proteina coinvolta nella regolazione di numerosi processi cellulari, quali il silenziamento genico di determinate regioni, il ciclo cellulare, l’apoptosi, l’infiammazione e l’invecchiamento cellulare. <br>Nell’uomo sono stati individuati ortologhi del gene Sir2, corrispondenti alle sette isoforme di sirtuina (SIRT1-SIRT7), contraddistinte per distribuzione all’interno della cellula e per funzione. <br>Questi enzimi rivestono particolare interesse per la loro possibile implicazione nella longevità cellulare, in patologie cardiovascolari e neurodegenerative, in alcuni tipi di cancro, nel diabete e nell’obesità. <br>L’isoforma maggiormente studiata e caratterizzata è SIRT1, situata sia a livello nucleare che citoplasmatico. Questa è coinvolta nella regolazione di numerosi processi metabolici, quali lipogenesi, stimolazione della β-ossidazione degli acidi grassi e gluconeogenesi. <br>Inoltre una sua stimolazione può esercitare un’azione cardioprotettiva e neuroprotettiva ed è coinvolta nella prevenzione del danno da ischemia-riperfusione (I/R).<br>D’altra parte una overespressione di SIRT1 è stata riscontrata anche in diversi tipi di tumore, come ad esempio in quelli prostatico, polmonare e pancreatico. <br>Vista l’importanza svolta dall’enzima nella regolazione del metabolismo cellulare e il suo coinvolgimento nei processi patofisiologici, un grande interesse è rivolto allo sviluppo di nuove sostanze di sintesi capaci di modulare l’attività di SIRT1.<br>A tal proposito un potente attivatore di SIRT1 è il resveratrolo, un polifenolo sintetizzato in numerose piante in risposta a situazioni di stress, presente nell’uva e nel vino rosso.<br>Il mio lavoro di tesi si è concentrato sullo screening di sostanze sintetiche potenzialmente modulatrici dell’attività di SIRT1, partendo da analoghi strutturali del resveratrolo.<br>Questo lavoro ha portato all’individuazione di interessanti composti capaci di stimolare l’enzima al pari di resveratrolo, e in alcuni casi anche in misura maggiore; tali composti sono potenzialmente interessanti nelle situazioni di I/R miocardica e nelle patologie cardiometaboliche e saranno oggetto di futuri approfondimenti.<br>Inoltre, sono stati selezionati composti capaci di inibire l’enzima SIRT1 e la loro azione antiproliferativa è stata valutata in cellule tumorali pancreatiche AsPC-1, attraverso saggio di vitalità. Come ipotizzato, i composti testati hanno effettivamente ridotto la vitalità delle cellule tumorali in esame.<br>
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