• cannabinoidi
• derivati dell'urea
• modulatori allosterici
• recettore CB1

Il sistema endocannabinoide è un complesso sistema che svolge importanti funzioni regolatorie in tutto il corpo. Si compone di mediatori lipidici che prendono il nome di endocannabinoidi, di recettori dei cannabinoidi e degli enzimi responsabili della sintesi e degradazione degli stessi endocannabinoidi.
Gli endocannabinoidi sono acidi grassi polinsaturi, Anandamide e 2-Arachidonoil-glicerolo sono stati i primi ad essere isolati e studiati.
Il loro metabolismo è regolato principalmente da due enzimi idrolitici: idrolasi ammidica degli acidi grassi (FAAH) e monoacilglicerolo lipasi (MAGL).
I recettori degli endocannabinoidi CB1 e CB2 appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G. Il recettore CB2 è espresso principalmente nelle cellule immunitarie dove ne regola la differenziazione e migrazione cellulare, mentre il recettore CB1 è altamente presente a livello del sistema nervoso centrale (SNC) dove svolge un ruolo importante nella regolazione neuronale. Il recettore CB1 è coinvolto in molti disordini come l’obesità, disturbi mentali, sclerosi multipla, fumo e tossicodipendenza, perciò è considerato un target promettente per il trattamento di queste malattie. L’impiego terapeutico di agonisti CB1 però è stato associato a stati psicotici simili a quelli derivanti dall’uso di marijuana, mentre trials clinici hanno sollevato preoccupazioni anche riguardo l’utilizzo di antagonisti CB1 per la promozione di uno stato di depressione e ansia. Pertanto, una strategia alternativa, emersa recentemente per la regolazione di tale recettore, consiste nel coinvolgimento del suo sito allosterico, distinto topograficamente da quello ortosterico.
I modulatori allosterici sono quei ligandi che legandosi a tali siti alterano le proprietà di segnalazione del recettore del ligando ortosterico, modificandone l’affinità di legame, l’efficacia e potenza funzionale. In base a questo si distinguono due tipi di modulatori: positivo, potenzia l’effetto che si ha con il legame tra agonista e recettore; negativo, antagonizza o riduce parzialmente l’effetto del legame tra agonista e recettore. Comparati con i tradizionali ligandi ortosterici, i modulatori allosterici possono offrire molti vantaggi farmacologici, mostrano infatti un’aumentata selettività al sottotipo a causa della maggiore divergenza di sequenze extracellulari nei siti allosterici rispetto a quelli ortosterici. Inoltre, tali target, mostrano anche una selettività tissutale, esercitando la loro azione solo dove sono presenti i ligandi endogeni. L’utilizzo quindi di molecole con proprietà di modulatore allosterico, comporta una maggiore specificità e riduzione degli effetti collaterali.
La letteratura, in base agli studi effettuati fino ad oggi, classifica i modulatori allosterici dei recettori CB1 in base alle loro caratteristiche strutturali:
• Derivati indolici, tra cui Org27569 (Figura 1) che è considerato il prototipo di modulatore allosterico dei recettori CB1.
• Derivati ureici, tra cui PSNCBAM-1 (Figura 1) che si comporta come un antagonista allosterico nei saggi con AMPc.
Uno studio recente finalizzato all’ottenimento di modulatori allosterici negativi dei recettori CB1, ha mostrato come diversi derivati del PSNCBAM-1 riducano in maniera dose-dipendente la curva Emax degli agonisti CB1 nei saggi di mobilitazione del calcio, confermando le loro caratteristiche di modulatori allosterici negativi. Questo studio ha dimostrato l’importanza di un sostituente amminoalchilico in posizione 2 della piridina e di un sostituente in posizione 4 del fenile per l’attività allosterica negativa .
Sulla base dei risultati ottenuti per i derivati del PSNCBAM-1 e per approfondire le relazioni struttura-attività (SAR) di questa classe di composti, lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di apportare delle modifiche alla loro struttura chimica:
• Introduzione di uno spaziatore amminico tra il fenile e la piridina (Figura 3)
• Sostituzione dell’anello fenilico con un altro nucleo piridinico (Figura3)
• Sostituzione dell’anello piridinico con un ulteriore anello fenilico (Figura 3)
Inoltre i composti sintetizzati presentano in posizione 2 del nucleo piridinico, un gruppo pirrolidinico e piperidinico e in para al fenile un sostituente, quali un -Cl o un -0CH3 che erano risultati più attivi nei derivati del PSNCBAM-1.