• imiquimod
• liquidi ionici
• nanomicelle
• tensioattivo

Il lavoro della presente tesi ha riguardato la caratterizzazione dal punto di vista chimico-fisico e tecnologico di liquidi ionici (ILs) con proprietà anfifiliche, sintetizzati presso il laboratorio di chimica organica del Dipartimento di Farmacia, allo scopo di impiegarli in sistemi nanomicellari per il drug delivery cutaneo nel trattamento della cheratosi attinica (AK), una condizione precancerosa in cui, in aree cutanee esposte alla radiazione solare, si sviluppano lesioni crostose o squamose che in seguito possono degenerare in cancro della pelle di tipo non-melanoma, carcinoma basocellulare (BCC) e, prevalentemente, carcinoma spinocellulare (SCC).
Il trattamento di AK e SCC include approcci invasivi (escissione chirurgica, ablazione laser) e approcci non invasivi (terapia medica e fotodinamica). In particolare, in caso di presenza di lesioni multiple, la terapia farmacologica topica rappresenta un modo efficace per eradicare lesioni sia evidenti che subcliniche. Tra gli agenti topici impiegati per il trattamento dell’AK, l’Imiquimod, un farmaco immunomodulatore, è comunemente usato per la sua efficacia, migliore compliance del paziente e rapidità di azione rispetto ad altri trattamenti;. La durata del trattamento è di 4 settimane, con un’applicazione 3 volte alla settimana prima di coricarsi, lasciando agire sulla cute per un periodo di circa 8 ore. Se persistono segni di cheratosi attinica nella zona trattata, il trattamento deve essere ripetuto. Nel caso di BCC il trattamento ha una durata di 6 settimane con frequenza di applicazione 5 volte alla settimana. Gli effetti collaterali includono irritazione nella zona di applicazione, eritema, nausea e cefalea.
Negli ultimi anni, sono stati studiati sistemi nanostrutturati per il drug delivery, al fine di migliorare la biodisponibilità dei farmaci e ridurre i fenomeni irritativi evitando il contatto diretto del farmaco con la superficie cutanea. L’imiquimod è infatti un farmaco difficile da formulare a causa della sua scarsa solubilità nella maggior parte degli eccipienti impiegati in campo farmaceutico e presenta scarse proprietà di penetrazione cutanea.
L’impiego di un sistema nanostrutturato, in questo caso, non solo può migliorare la solubilità del farmaco, ma può facilitare la penetrazione attraverso lo strato corneo, principale barriera alla penetrazione. Inoltre, poiché l’obiettivo principale del trattamento della AK è l’epidermide, in particolare lo strato basale, i sistemi di drug delivery basati sulle nanotecnologie potrebbero distribuire selettivamente il farmaco nel tessuto, riducendo al minimo gli effetti collaterali di tipo sistemico.
A questo scopo, in questo elaborato di tesi, sono stati caratterizzati quattro liquidi ionici in termini di solubilità e concentrazione micellare critica e ne è stata valutata la capacità di formare nanomicelle in soluzione acquosa, selezionando la metodica di preparazione più idonea ad ottenere nanomicelle con dimensioni omogenee e basso indice di polidispersità.
Inoltre, è stata valutata la capacità delle nanomicelle a base di ILs di modificare la loro struttura in base al pH, in modo da poter sfruttare una eventuale destabilizzazione del sistema nei compartimenti acidi (es endosomi-lisosomi; ambiente extracellulare tumorale) per controllare il rilascio del farmaco solo in determinati tessuti o cellule.
Infine, è stata studiata la possibilità di formare nanomicelle miste con ILs e la vitamina E- TPGS, un tensioattivo non ionico noto non solo per le sue proprietà solubillizanti e di promotore di assorbimento, ma anche per il suo grande potenziale nel superare la resistenza multifarmaco (multidrug resistance, MDR) nel tumore grazie all'inibizione della glicoproteina (P-gp).
Sono stati impiegati diversi metodi di preparazione di nanomicelle, il metodo per fusione, evaporazione del solvente e agitazione, al fine di individuare quello che consentiva di ottenere le preparazioni migliori in termini di dimensioni e rilascio pH sensibile; le formulazioni migliori sono state selezionate per l’inserimento di farmaco nella formulazione.
Le nanomicelle contenenti imiquimod sono state caratterizzate in termini di contenuto di principio attivo e capacità di carico mediante analisi HPLC e dal punto di vista dimensionale mediante dynamic light scattering (DLS). Infine sono stati condotti studi di rilascio del farmaco attraverso membrana da dialisi in soluzioni tampone a diverso pH per valutare la capacità dei sistemi nanomicellari a base di ILs di rilasciare il farmaco in maniera sensibile alla variazione del pH.