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Durante il mio internato di tesi mi sono dedicata alla progettazione e sintesi di nuovi derivati eterociclici pensati come modulatori duali di AMPK e mTOR, due enzimi coinvolti nella crescita di numerose tipologie di tumore, incluse quelle che colpiscono la ghiandola tiroideia.
I tumori tiroidei si distinguono in: carcinomi tiroidei differenziati (DCT), carcinoma midollare tiroideo (MTC) e carcinoma tiroideo anaplastico (ATC).[1]
Le terapie attualmente in uso prevedono la resezione chirurgica, eventualmente accompagnata da radioterapia con iodio radioattivo (RAI), insieme ad alte dosi di levotiroxina, e da chemioterapia a base di doxorubicina. [2] Tuttavia, i trattamenti sopracitati spesso non sono risolutivi, per questo vengono sostituiti o accompagnati da nuovi terapie di tipo farmacologico, che hanno come target diverse proteine chinasi coinvolte in vie di segnalazione cellulare ritrovate mutate nel tumore. A tal proposito, a partire dal 2011, FDA ed EMA hanno approvato gli inibitori tirosin-chinasici vandetanib e cabozantinib per la cura del MTC in fase avanzata [3] e sorafenib per il trattamento del DTC [2], mentre nel 2015 è stato approvato l’inibitore chinasico lenvatinib per la cura di tumori tiroidei in fase avanzata.[4]
Tale categoria di farmaci presenta però notevoli effetti collaterali, a livello cardiologico, gastroenterologico, cutaneo ed endocrino.[5] Questo ha spinto la ricerca a trovare altri target molecolari su cui agire, e tra questi, AMPK (AMP-activated protein kinase) e mTOR (mammalian target of rapamycin ) risultano i più promettenti. AMPK è un importante mediatore implicato nel mantenimento dell'omeostasi dell'energia cellulare e si attiva in risposta ad una carenza di energia, promuovendo la produzione di ATP mediante l’attivazione dei processi catabolici. L'AMPK è notoriamente studiato come target per il trattamento della sindrome metabolica e del diabete di tipo 2; tuttavia, recentemente, sta emergendo il suo ruolo di possibile soppressore tumorale. [6] L’enzima mTOR (mammalian target of rapamycin ) è una proteina serina/treonina chinasi ritrovata spesso deregolata in diversi tipi di tumore. È stato dimostrato che la contemporanea attivazione di AMPK e inibizione mTOR inibisce la crescita di cellule tumorali tiroidee in vitro, rappresentando una nuova promettente strategia per la cura dei carcinomi tiroidei.[7]
Durante il mio periodo di tesi mi sono occupata della progettazione e sintesi dei modulatori duali AMPK/mTOR. Per il disegno di tali composti, mi sono ispirata al derivato FA5 (3-ammino-5-fenilbenzofurano-2-carbossammide, Figura 1), progettato nel nostro laboratorio e brevettato come efficace attivatore di AMPK. Alla struttura di FA5 ho apportato alcune modifiche strutturali, con il fine di mantenere la sua efficacia su AMPK ed allo stesso tempo acquisire una attività inibitoria su mTOR. A tal fine, mi sono ispirata ad un potente inibitore mTOR presente in letteratura, PI-103 (Figura 1).[8] Per la modifica di FA5, ho condotto dapprima una benzoilazione sul gruppo amminico, utilizzando benzoil cloruri diversamenti sostituiti, quindi una reazione di ciclizzazione, ad ottenere il nucleo benzofuropirimidinonico. Il primo derivato ottenuto, composto 2 (Figura 1), che presenta una struttura comparabile a PI-103, è stato saggiato in vitro su cellule murine differenziate C2C12, ed ha confermato la sua attività come attivatore AMPK, mostrando un’attività superiore al derivato FA5. Questo promettente risultato mi ha spinto a creare una serie di derivati analoghi, caratterizzati da sostituenti diversi sugli anelli fenilici distali, sui quali valutare l’attività sia come attivatori di AMPK che come inibitori di mTOR, con il fine di proporre nuovi candidati farmaci per il trattamento del tumore tiroideo.