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Le malattie neurodegenerative sono un gruppo eterogeneo di patologie croniche che coinvolgono il progressivo deterioramento delle cellule nervose nel sistema nervoso centrale e/o periferico. Questo deterioramento porta alla disintegrazione delle reti neurali e alla perdita dei neuroni, causando compromissione della memoria, della cognizione, del comportamento, delle funzioni sensoriali e/o motorie. Uno dei principali meccanismi alla base di queste malattie è l'accumulo di proteine mal ripiegate, che provoca squilibri nell'omeostasi cellulare e tossicità, contribuendo alla morte dei neuroni. In particolare, nel morbo di Alzheimer si osservano depositi di β-amiloide, mentre nel morbo di Parkinson si riscontrano accumuli di α-sinucleina. Un altro fattore fondamentale è lo stress ossidativo, causato dall'eccesso di radicali liberi come ROS e RNS rispetto agli antiossidanti, il quale danneggia biomolecole e provoca disfunzioni neuronali. Anche la respirazione mitocondriale è compromessa, a seguito delle alterazioni nella fosforilazione ossidativa, legate all'omeostasi del calcio. Un altro meccanismo patogenetico è la neuroinfiammazione che coinvolge principalmente microglia e astrociti nel sistema nervoso centrale e aggrava le lesioni cerebrali fino alla degenerazione neuronale e alla disfunzione sinaptica. Il trattamento farmacologico delle malattie neurodegenerative è purtroppo un'ardua sfida dovuta alla complessità della diagnosi e dall’eterogeneità dei sintomi. Tra le terapie disponibili per il trattamento delle patologie neurodegenerative come Parkinson e Alzheimer ritroviamo gli inibitori delle mono ammino ossidasi (MAO). Le MAO sono enzimi mitocondriali che svolgono un ruolo fondamentale nel metabolismo delle ammine biogene come la serotonina, la dopamina e la noradrenalina. Questi enzimi si trovano in due isoforme: MAO-A e MAO-B. La MAO-B è distribuita principalmente a livello delle cellule gliali e la loro attività aumenta con l’età e in caso di condizioni neurodegenerative; per questo è studiata come target farmacologico per il trattamento di disturbi neurodegenerativi. Recentemente, nel laboratorio presso il quale ho svolto il mio lavoro di tesi sperimentale, attraverso una campagna di screening è stata individuata una libreria di composti 2-(arilamino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni, caratterizzati dall'assenza di attività citotossica su cellule umane e con un interessante profilo inibitorio degli enzimi MAO. Il mio lavoro di tesi si inserisce in questo progetto dedicato allo studio di diversi derivati eteropoliciclici con l’obiettivo di individuare scaffold che, se opportunamente decorati, consentano lo sviluppo di nuovi potenziali inibitori selettivi di MAO-B per la terapia delle malattie neurodegenerative. In particolare lo scopo della mia tesi è stato quello di progettare i derivati 2-aril-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni e i derivati 2-(benzilammino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni, a partire dai composti lead 2-(arilamino)-7,8-diidrochinazolin-5(6H)-oni, che avevano dato buoni risultati in termini di potenza e selettività verso l’enzima MAO-B.