• anticorpi farmaco-coniugati
• antitumorali
• composti naturali
• farmaci di origine marina
• tossine marine
• trials clinici

L’obiettivo di questa tesi è presentare una panoramica sui farmaci di origine marina che attualmente sono disponibili in commercio o che sono in una delle 3 fasi di studio clinico.
I composti naturali sono da sempre fondamentali per la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci. Sono composti naturali o loro derivati alcuni dei pilastri della terapia farmacologica nell’ambito delle principali patologie: tumori, infezioni, dolore, malattie metaboliche e cardiovascolari, ecc. La fonte principale di composti naturali è sempre stato l’ambiente terrestre, in quanto più accessibile ed estremamente ricco di molecole biologicamente attive. Lo sviluppo di resistenza farmacologica alle terapie tradizionali e le difficoltà riscontrate nel trattamento di molte patologie ha portato ad ampliare l’orizzonte della ricerca farmacologica all’ambiente marino. Questo è stato possibile grazie a nuovi mezzi per l’esplorazione subacquea, a nuove conoscenze sulla biologia e la genomica, e allo sviluppo delle biotecnologie. Se è il regno vegetale ad avere un ruolo di primo piano nell’ambiente terrestre per l’enorme varietà di metaboliti secondari che offrono, nell’ambiente marino sono soprattutto gli animali ad aver attirato l’attenzione dei ricercatori. Gli animali marini invertebrati, spesso sessili o con una mobilità molto limitata, si avvalgono della produzione di metaboliti secondari, similmente alle piante, per espletare gran parte delle loro relazioni ecologiche. Si tratta di un patrimonio immenso di molecole biologicamente attive, spesso con caratteristiche uniche, frutto della enorme variabilità di habitat e specie che si trovano nella componente della biosfera più vasta e varia e allo stesso tempo più inesplorata.
Molti di questi composti sono prodotti da microrganismi simbionti con l’animale superiore dalla quale sono state isolate per la prima volta. Si tratta spesso di potenti tossine prodotte dagli organismi eterotrofi marini a scopo difensivo o predatorio a causa della forte competizione ecologica a cui sono sottoposti e non è un caso che la maggior parte delle molecole in studio e in uso clinico siano agenti citotossici con attività antitumorale.
La tesi è suddivisa in 4 capitoli, uno per ogni fase di studio clinico e uno per i farmaci in commercio. Nel primo capitolo vengono illustrate l’origine e le caratteristiche principali dei farmaci già in uso clinico, dai derivati delle spongosine al brentuximab vedotin, l’ultimo farmaco di origine marina approvato dall’EMA (2012) ed il primo anticorpo coniugato (ADC) con una tossina marina. Nei capitoli successivi vengono presentati i farmaci di origine marina attualmente in studio clinico, illustrando l’origine, le caratteristiche principali e alcuni dei trials clinici che li riguardano. La gran parte di questi farmaci sono ADC, anticorpi monoclonali coniugati con tossine derivate dalla dolastatina 10, isolata dalla lumaca marina Dolabella auricolaria, di cui Il brentuximab vedotin, illustrato nel primo capitolo, ne rappresenta il capostipite. La strategia alla base della costruzione degli ADC è il poter veicolare agenti citotossici estremamente potenti nei tessuti malati senza che siano coinvolti i tessuti sani. Gli ADC costituiscono un importante fronte di ricerca per la terapia antitumorale e le tossine marine si stanno dimostrando agenti antitumorali efficaci e adatti alla coniugazione con anticorpi monoclonali. Dei 41 farmaci illustrati in questa panoramica, 26 di essi sono ADC costituiti da anticorpi monoclonali diretti contro antigeni sovra-espressi nei tessuti tumorali, coniugati con un agente citotossico di origine marina.
Molti di trials clinici illustrati in questa panoramica sono attualmente in corso e si attendono i risultati nei prossimi anni.