• cheratosi attinica
• metaboliti della nimesulide
• molecole ibride
• nimesulide
• progettazione e sintesi di molecole ibride
• tumori della pelle non-melanoma

I tumori della pelle non-melanoma (NMSC), a differenza del melanoma, che deriva da una mutazione a livello dei melanociti, si sviluppano a livello dei cheratinociti e rappresentano più del 90% dei tumori della pelle.
Si distinguono principalmente in due forme:
• BCC: carcinoma delle cellule basali. Si sviluppa a livello dei cheratinociti dello strato basale, presenta un decorso lento e raramente metastatizza. Rappresenta una patologia altamente deturpante vista la sua tendenza a crescere localmente, ma presenta buone aspettative di guarigione.
• SCC: carcinoma delle cellule squamose. Si sviluppa a livello dei cheratinociti dello strato squamoso, è recidivo, cresce rapidamente e tende a metastatizzare [2]. Si è osservato che questa forma di NMSC si sviluppa per lo 0.1% ed il 20% dei casi da una condizione precancerosa denominata cheratosi attinica (AK).
Diversi sono i fattori di rischio che portano allo sviluppo di questi tumori, quali ereditarietà, sesso, colore della pelle, insufficienza a carico del sistema immunitario, fumo e infezion, ma la causa più importante è sicuramente rappresentata dall’esposizione alle radiazioni ultraviolette responsabili del più del 90% dei tumori della pelle non-melanoma. Sia le radiazioni UVA che le radiazioni UVB hanno un ruolo importante nella patogenesi. Le radiazioni UV attivano diverse tipologie di oncogeni e, al contempo, inattivano geni tumore-soppressori, portando a sopravvivenza e proliferazione incontrollata dei cheratinociti, inoltre determinano una compromissione del sistema immunitario esacerbando la patologia.
Nello specifico le radiazioni UV possono causare stress ossidativo dovuto ad un aumento di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e contemporanea inibizione dei meccanismi atti ad inertizzare i ROS, con conseguente danno al DNA e proliferazione cellulare incontrollata.
Quindi, l’uso di antiossidanti, sebbene piuttosto dibattuto, potrebbe contribuire a ridurre il danno ossidativo mediato dalle radiazioni UV.
Inoltre, le radiazioni UVB determinano un aumento dei livelli di COX-2 nei cheratinociti con conseguente aumento della produzione di PGE2, che interagendo con particolari recettori (EP1, EP2, EP4) determina proliferazione cellulare, inibizione dell’apoptosi, infiammazione, immunosoppressione e aumento dei processi di invasione cellulare.
Farmaci in grado di ridurre i livelli della COX-2 possono quindi risultare utili nel trattamento di questa patologia. Infatti, il diclofenac sodico, che rientra nella classe dei FANS non selettivi verso la COX, viene ampiamente utilizzato per uso topico nel trattamento della cheratosi attinica.
Altri FANS non selettivi verso le COX, quali il naprossene, l’indometacina ed il sulindac, e selettivi verso la COX-2, quali il colecoxib e la nimesulide, sono in fase di studio per il trattamento topico della forma tumorale (SCC) e contro AK.
In particolare, diversi studi in vivo, hanno dimostrato che la nimesulide è in grado di ridurre la crescita tumorale indotta dalle radiazioni UVB, sia in termini di quantità di tumori sviluppati, che in termini di espansione del tumore, inoltre è in grado di inibire la progressione di SCC.

Nel laboratorio di ricerca presso il quale ho svolto la tesi di laurea, erano già stati progettati e sintetizzati composti ibridi ottenuti coniugando il diclofenac con molecole naturali dotate di azione antiossidante e antiproliferativa come il tirosolo (DT e MC-23), l’idrossitirosolo (DHT e MC-24), l’acido caffeico (DAC) e l’acido gallico (DAG). Di questi composti era stata valutata l’attività antiproliferativa su due linee cellulari: HaCaT, stimolate con fattore di crescita epidermico (EGF), per simulare la lesione precancerosa (cheratosi attinica) e A431, cellule di carcinoma squamoso umano.
In entrambe le linee era stata osservata una riduzione della sopravvivenza cellulare a seguito del trattamento con questi ibridi. L’ibrido diclofenac-idrossitirosolo (DHT) è quello che è risultato più efficace.

Visto il ruolo importante della COX-2 nella patogenesi dell’NMSC, è sembrato opportuno sostituire il diclofenac con un antiinfiammatorio più selettivo verso questo enzima come la nimesulide.
Quindi, durante il mio periodo di tesi, ho sintetizzato molecole ibride in cui la nimesulide è stata coniugata con i composti di origine naturale già utilizzati per la sintesi dei derivati del diclofenac. Per la sintesi di questi ibridi sono partita dai metaboliti della nimesulide (1 e 2), che presentano rispettivamente un gruppo amminico ed un gruppo ossidrilico, utili per la coniugazione con l’altra porzione dell’ibrido. Inoltre, i metaboliti della nimesulide, non avendo più il gruppo nitro, dovrebbero risultare meno tossici a livello epatico.
In particolare, ho sintetizzato i derivati 3-7, in cui il metabolita 1 è stato coniugato con l’acido gallico (3), l’acido caffeico (4), l’acido cumarico (5), l’acido ferulico (6) ed il tirosolo (7) ed il composto 8, in cui il metabolita 2 è stato coniugato con l’acido caffeico.
Nei composti 3-6 e 8 la porzione antiinfiammatoria è direttamente legata alla molecola naturale, mentre nel composto 7 le due porzioni sono connesse mediante un linker a 5 atomi di carbonio.