• tumori
• topoisomerasi
• multitarget

I termini “neoplasia”, “cancro” e “tumore” sono sinonimi utilizzati in medicina per indicare una popolazione cellulare di nuova formazione; questa generalmente rappresenta la progenie di una singola cellula somatica dell’organismo che ha subito una serie di mutazioni a carico del genoma e le ha trasmesse alle cellule figlie. Tali mutazioni si traducono in una proliferazione incontrollata delle cellule tumorali, in quanto provocano la perdita o l’acquisto di capacità differenti rispetto a quelle delle cellule normali: proliferazione indipendente dai segnali di crescita e illimitata (immortalità), insensibilità ai segnali che bloccano la crescita cellulare, resistenza all’apoptosi (morte cellulare programmata), capacità di sviluppare nuovi vasi sanguigni (angiogenesi), invasione di tessuti e formazione di metastasi, riprogrammazione del metabolismo energetico, elusione del sistema immunitario, infiammazione e instabilità genomica. La terapia antitumorale prevede la combinazione di chirurgia, radioterapia e terapia sistemica antineoplastica (chemioterapia tradizionale con farmaci citotossici, terapia ormonale, immunoterapia e terapia a bersaglio molecolare). La chemioterapia rimane lo strumento fondamentale per il trattamento dei tumori, soprattutto quelli metastatizzati, e prevede la somministrazione di uno o più farmaci citotossici. Queste molecole hanno azione antiproliferativa e agiscono generalmente contrastando la divisione cellulare e la funzionalità del DNA: alcune formano legami covalenti con la molecola di DNA, altre sono strutturalmente simili a metaboliti essenziali per la sintesi del DNA e/o dell’RNA, altre inibiscono l’attività di alcuni enzimi come le DNA polimerasi o le DNA topoisomerasi. Le DNA topoisomerasi sono enzimi nucleari che catalizzano l’introduzione di cambiamenti topologici alla molecola di DNA e si distinguono topoisomerasi di tipo I, se operano il taglio del singolo filamento, e topoisomerasi di tipo II, se operano il taglio del doppio filamento di DNA. Questi enzimi hanno un ruolo chiave nei processi di duplicazione, trascrizione, ricombinazione e riparo del DNA, oltre che nella formazione e nella segregazione dei cromosomi durante la divisone cellulare (in particolare la topoisomerasi di tipo II): sono perciò enzimi fondamentali per la proliferazione cellulare e validi target antitumorali. In questa tesi è stato approfondito il ruolo della DNA topoisomerasi II umana come target importante per la terapia antitumorale. Nonostante il successo clinico dei farmaci che bersagliano la topoisomerasi II, lo sviluppo di resistenza da parte delle cellule tumorali può limitare la loro efficacia clinica. Per massimizzare il potenziale terapeutico dei farmaci antitumorali, molti studi hanno suggerito la combinazione di terapie o l’uso di farmaci multitarget, quest’ultimo è risultato vantaggioso anche da un punto di vista farmacocinetico. Ci sono varie e diverse possibilità per ottenere farmaci duali o multi-inibitori, in quanto la topoisomerasi II è sia strutturalmente (es. topoisomerasi I, Hsp90 e chinasi) che funzionalmente (es. istone deacetilasi e proteosoma) correlata a molti validi target antitumorali. Nella presente tesi, è discusso il background scientifico delle molecole che hanno come target topoisomerasi II insieme ad un certo numero di altri importanti target nella terapia antitumorale, con lo scopo di fornire una prospettiva dello stato attuale e di discutere ulteriori possibilità in questo ambito.