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• micro-rna
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Introduzione - La Stenosi Valvolare Aortica (SVA) degenerativa rappresenta la più comune valvulopatia nativa nei paesi occidentali e la prima per cui vengano poste oggi indicazioni ad intervento. La progressione dalle forme di ostruzione lieve a severa è spesso graduale e si accompagna al lento instaurarsi di alterazioni fisiopatologiche a livello ventricolare sinistro dovute al sovraccarico pressorio, quali ipertrofia concentrica e progressiva fibrosi tissutale. Sono implicati in questo processo tanto trigger meccanici che fattori genetici. In particolare, la fibrosi sostitutiva contribuisce a determinare l’insorgere di disfunzione diastolica e al progressivo scadimento dell’inotropismo che, complessivamente, rappresenta un correlato di malattia più avanzata.
Attualmente, le indicazioni ad intervento di sostituzione valvolare (AVR, Aortic Valve Replacement) sono poste all’insorgere di sintomi tipici, in presenza di Stenosi Valvolare Aortica di severa entità. Altrimenti, al manifestarsi di una riduzione della frazione di eiezione (FE<50%). Tuttavia, entrambi questi approcci possono essere inappropriati, poiché la comparsa di sintomi e la riduzione della frazione di eiezione si associano ad alterazioni della contrattilità e del tessuto miocardico a volte non reversibili dopo intervento.
Molti dei parametri emodinamici di severità della valvulopatia hanno inoltre dimostrato di avere una spiccata flusso-dipendenza e una limitata correlazione tanto con il grado di ipertrofia miocardica che con la sintomatologia clinica dei pazienti.
La frazione di eiezione è un indicatore poco sensibile delle alterazioni precoci della contrattilità e della funzione longitudinale. Quest’ultima, infatti, viene a essere compromessa per prima nel processo di rimodellamento che interessa i pazienti con stenosi aortica, mentre si assiste a un temporaneo compenso radiale dovuto all’ipertrofia parietale.
Le moderne metodiche di imaging ecocardiografiche consentono oggi una valutazione più accurata della meccanica cardiaca. In particolare, lo Speckle Tracking Imaging (STI) permette di stimare in maniera rapida, non invasiva e riproducibile, multi-direzionale e angolo-indipendente, la deformazione miocardica e le alterazioni tissutali che caratterizzano questi pazienti sin dalle fasi precoci. In precedenti studi, gli indici di deformazione miocardica, in particolare il Global Longitudinal Strain (GLS), hanno dimostrato di possedere un rilevante potere diagnostico e prognostico, permettendo una migliore stratificazione dei pazienti.
Inoltre, nuovi marcatori bioumorali, implicati nel processo fisiopatologico di sovraccarico pressorio e fibrosi tissutale alla base della stenosi aortica, come i microRNA (miRNA), possono avere un ruolo aggiuntivo nella stratificazione dei pazienti.
Materiale e Metodi - Nel presente studio, 66 pazienti affetti da valvulopatia aortica calcifica degenerativa con stenosi di entità severa, sono stati sottoposti a valutazione clinica (visita, ECG, score di rischio cardiochirurgico EUROSCORE) ed ecocardiografica (includente Tissue Doppler Imaging, TDI e Speckle Tracking Imaging, STI), prima di essere sottoposti ad intervento di sostituzione valvolare mediante approccio chirurgico o percutaneo (TAVI). E’ stata eseguita una valutazione ecocardiografica della deformazione miocardica globale, al fine di ottenere valori segmentari di strain e strain rate longitudinale. E’ stata inoltre eseguita un’analisi dei livelli di espressione plasmatica di miRNA-21.
Lo scopo dello studio è stato quello di verificare eventuali correlazioni degli indici di deformazione miocardica con parametri clinici, ecocardiografici convenzionali e bio-umorali (miRNA 21). Ci si è inoltre proposti di andare a verificare se sono presenti delle differenze di tali parametri suddividendo i pazienti sulla base della classificazione alternativa di stenosi valvolare aortica basata su flusso (SVi maggiore o minore di 35 ml/min) e gradiente trasvalvolare (valutato come gradiente pressorio medio maggiore o minore di 40 mmHg). Classificazione che suddivide i pazienti in 4 classi: 1- Normal Flow/Low Gradient (NFLG); 2 -Normal Flow/High Gradient (NFHG); 3 - Low Flow/High Gradient (LFHG); 4 - Low Flow/Low Gradient (LFLG).
Risultati - Lo studio ecocardiografico ha rilevato, una popolazione caratterizzata da ipertrofia di tipo concentrico, disfunzione diastolica di vario grado, tendenziale aumento delle pressioni di riempimento ed una netta compromissione della funzione longitudinale valutata tramite TDI e GLS. Dall'analisi di correlazione è emersa una correlazione diretta tra GLS e SV-VTIi ed una correlazione inversa tra LVMi, ZVA e GLS. Dal dosaggio dei miRNA-21 plasmatici è emersa una correlazione inversa tra i livelli di espressione ed il GLS . Suddividendo la popolazione nelle quattro classi è emerso che i pazienti a basso flusso presentano nel complesso valori più bassi di AVAi, FE e GLS e valori più elevati di impedenza valvolare-arteriosa (ZVA index) con una progressione positiva di quest'ultima dal gruppo 1 (NFLG) al gruppo 4 (LFLG). I livelli di miRNA-21 sono risultati più elevati nei gruppi a basso flusso mentre non significativa è risultata la differenza in base al gradiente pressorio.
Discussione - Le principali conclusioni che possiamo trarre da questo studio sono essenzialmente tre. I Pazienti con SVA severa mostrano alterazioni della deformazione globale miocardica, che riflette un sovraccarico pressorio e remodeling geometrico; anomalie che sono principalmente correlate con la fibrosi miocardica.
In seconda istanza, il livello d’espressione di miRNA-21 documenta un significativo ruolo nella fisiopatologia della SVA, essenzialmente per fibrogenesi. Dal dosaggio dei miRNA-21 plasmatici è emersa una correlazione inversa tra i livelli di espressione ed il GLS che rappresenta un buon surrogato di fibrosi tissutale
Infine, abbiamo evidenziato una maggior alterazione degli indici di deformazione miocardica ed una maggior espressione dei livelli plasmatici di miRNA 21 nei pazienti a basso flusso, condizione che potrebbe pertanto rappresentare uno stadio più avanzato della stessa patologia.
Conclusioni - In conclusione la stenosi valvolare aortica è una malattia complessa e gli attuali parametri ecocardiografici sembrano insufficienti per poterla caratterizzare nella sua interezza. Perciò sarebbe opportuno porre l’attenzione non solo sugli indici valvolari o flusso dipendenti, ma anche sul miocardio e le sue alterazioni, che persistono dopo la sostituzione valvolare condizionandone la prognosi. Lo studio associato delle alterazioni sistoliche precoci mediato dalle nuove tecniche ecocardiografiche e nuovi biomarcatori plasmatici, potrebbe permettere di identificare anticipatamente e in maniera più precisa il rimodellamento tissutale cardiaco, prima dello sviluppo di una disfunzione ventricolare evidente e dunque di migliore la stratificazione di rischio dei pazienti con stenosi valvolare aortica e ottimizzare il timing operatorio.