• ipovitaminosi D
• stato minerale osseo
• leucemia linfoblastica acuta
• massa ossea

Premessa. I progressi degli ultimi decenni nei metodi diagnostici e l'ottimizzazione della terapia hanno determinato una sopravvivenza a cinque anni dei pazienti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) >90%. Tale risultato ha comportato un aumento del rischio di complicanze derivanti soprattutto dal trattamento. Tra queste, le più frequenti sono rappresentate dal deficit di accrescimento staturale, dalle alterazioni dello sviluppo puberale, dall'obesità e dalle anomalie a carico del metabolismo minerale ed osseo.

Scopi dello studio. In questo studio sono state valutate le caratteristiche auxologiche, i principali ormoni regolatori del metabolismo fosfo-calcico (paratormone, PTH; 25-idrossivitamina D, 25OHD), alcuni indici biochimici del turnover osseo (osteocalcina, OC; propeptide N-terminale del procollagene di tipo I, PINP e telopeptidi C-terminali del collagene tipo I, CTX), lo stato minerale osseo dello scheletro assiale (densitometria ossea a doppio raggio-X, DXA) e periferico (ultrasuonografia falangea) e la composizione corporea (DXA) in pazienti con LLA in terapia di mantenimento e fuori terapia.

Pazienti e Metodi. Sono stati esaminati 48 pazienti (M = 21; F = 27) con LLA (8.7 ± 3.7 aa, range 3.1 - 15.4 aa) in terapia di mantenimento (n = 14) e fuori terapia (n = 34). I pazienti sono stati inoltre classificati in base alla fascia di rischio (HR n = 7; IR n = 13; SR n = 28) e al dosaggio di prednisone (PDN) utilizzato nel trattamento (PDN < 3.4 mg/m2, n = 23; PDN 3.4-5 mg/m2, n = 18; PDN > 7 mg/m2, n = 7). I pazienti sono stati inoltre suddivisi secondo lo stadio puberale che presentavano all'inizio dello studio (prepuberi, n = 31; puberi, n = 17) e in base allo stato vitaminico D (ipovitaminosi D, valori di 25OHD <20 ng/ml, n = 21; normale stato vitaminico D, valori di 25OHD >20 ng/ml, n = 27).

Risultati. La statura e il BMI non mostravano differenze significative (p = NS) tra i pazienti fuori terapia e quelli in mantenimento né tra i pazienti in fase puberale e prepuberale. Due pazienti avevano presentato fratture all’esordio della malattia.
I livelli di PTH erano più elevati (p <0.0001) nei pazienti in terapia di mantenimento rispetto a quelli fuori terapia che avevano valori di PTH nella norma. Sei pazienti in terapia di mantenimento presentavano iperparatiroidismo secondario (95.0  28.7 pg/ml) associato a ridotti livelli di 25OHD (11.1  6.5 ng/ml). Il trattamento con vitamina D (2000 UI/die per 30 gg) e calcio carbonato (50 mg/kg) per 10 gg determinavano una normalizzazione dei livelli di PTH e 25OHD.
I livelli di 25OHD risultavano ridotti (p <0.0001) nei pazienti in terapia di mantenimento rispetto a quelli fuori terapia (rispettivamente, 12.5 ± 6.3 ng/ml e 29 ± 9.2 ng/ml).
I livelli degli indici biochimici del turnover osseo, (OC, PINP e CTX) erano più elevati (p<05 - p<0.001) nei pazienti in terapia di mantenimento rispetto ai pazienti fuori terapia (rispettivamente, OC 113.7 ± 30.2 ng/ml e 86.2 ± 26.5 ng/ml; PINP 847.6 ± 371.6 ng/ml e 523.7 ± 227 ng/ml; CTX 1.5 ± 0.4 ng/ml e 1.1 ± 0.4 ng/ml). I valori di PINP e CTX erano più elevati (p<0.05 - p<0.01) nei pazienti prepuberi rispetto ai puberi (rispettivamente, 1.3 ± 0.4 ng/ml e 1.0 ± 0.4 ng/ml).
I valori di TB-BMD Z-score, L-BMDa Z-score, F-BMDa Z-score, F-BMDv Z-score e AD-SoS Z-score risultavano più bassi (p<0.05 - p<0.0001) nei pazienti in terapia di mantenimento rispetto a quelli fuori terapia (rispettivamente, TB-BMD -1.9 ± 1.2 Z-score e -0.3 ± 1.3 Z-score; L-BMDa -1.0 ± 0.7 Z-score e -0.2 ± 1.1 Z-score; F-BMDa -3.4 ± 1.9 Z-score e 0.1 ± 1.7 Z-score; F-BMDv -2.5 ± 1.3 Z-score e -0.1 ± 1.5 Z-score; AD-SoS 1.0 ± 1.7 Z-score e -0.1 ± 1.3 Z-score).
I valori di TB-BMD Z-score, L-BMDa Z-score, F-BMDa Z-score e F-BMDv Z-score erano ridotti (p<0.05 - p<0.02) nei pazienti con ipovitaminosi D rispetto ai quelli con un normale stato vitaminico D (rispettivamente, TB-BMD -1.3 ± 1.4 Z-score e -0.3 ± 1.4 Z-score; L-BMDa -0.8 ± 0.9 Z-score e -0.1 ± 1.0 Z-score; F-BMDa -1.7 ± 2.2 Z-score e -0.3 ± 2.1 Z-score; F-BMDv -1.0 ± 2.1 Z-score 0.8 ± 2.9 Z-score).
Nei pazienti puberi i valori di TB-FBM Z-score erano significativamente più elevati (p <0.02) rispetto ai pazienti prepuberi (rispettivamente, 1.8 ± 0.9 Z-score e 1.1 ± 0.8 Z-score).
I pazienti HR mostravano livelli di CTX più elevati (p <0.05) e livelli di 25OHD più bassi rispetto ai pazienti IR e SR (rispettivamente, CTX 1.5 ± 0.4 ng/ml, 1.2 ± 0.3 ng/ml e 1.1 ± 0.4 ng/ml; 25OHD 14.2 ± 8.7 ng/ml, 24.4 ± 11.2 ng/ml e 26 ± 11 ng/ml). I pazienti che avevano ricevuto un dosaggio di PDN >7 mg/m2 presentavano livelli di PTH più elevati (p<0.05), livelli di 25OHD più bassi (p<0.01) e valori di L-BMD ridotti (p<0.05 - <0.01) rispetto ai pazienti trattati con dosaggi di PDN inferiori (rispettivamente, PTH 57 ± 37.1 pg/ml, 32 ± 11.6 pg/ml e 36.9 ± 26 pg/ml; 25OHD 14.2 ± 8.7 ng/ml, 29 ± 7 ng/ml e 23.5 ± 12.5 ng/ml; L-BMDa -1.0 ± 0.8 Z-score, 0.1 ± 0.9 Z-score e 0.1 ± 1.3 Z-score; LBMDv -1.1 ± 1.3 Z-score, -0.1 ± 0.9 Z-score e 0.1 ± 0.8 Z-score).

Commenti e conclusioni. I risultati del presente studio dimostrano che i pazienti in terapia di mantenimento hanno una ridotta acquisizione della massa ossea a livello dello scheletro intero e assiale rispetto ai pazienti fuori terapia.
La maggioranza dei pazienti (93%) in terapia di mantenimento e circa un quarto dei pazienti fuori terapia era affetta da ipovitaminosi D. Nei pazienti in terapia di mantenimento l’ipovitaminosi D si associava ad un aumento dei livelli di PTH fino alla insorgenza di una condizione di iperparatiroidismo secondario.
L’ipovitaminosi D, associata a livelli di PTH più elevati e ad una ridotta massa ossea vertebrale, era più evidente nei pazienti in fascia HR e in trattamento con PDN ad alte dosi.
Gli aumentati livelli degli indici biochimici del turnover osseo potrebbero avere un ruolo importante nell’insorgenza di una ridotta massa ossea nei pazienti in terapia di mantenimento.
I pazienti puberi avevano una aumentata massa grassa che potrebbe rappresentare un primo segno della tendenza all’obesità.
Tutti i pazienti con LLA, soprattutto quelli in terapia di mantenimento, dovrebbero eseguire la valutazione periodica della massa ossea, degli indici biochimici del turnover osseo, dello stato vitaminico D e dei livelli di PTH.
L’ipovitaminosi D, indipendentemente dalle fasi della terapia, dovrebbe essere corretta mediante la somministrazione di vitamina D.
La valutazione della massa ossea dovrebbe essere effettuata in tutti i pazienti fuori terapia fino al raggiungimento del picco di massa ossea soprattutto in quelli che presentano valori ridotti di BMD a carico dello scheletro assiale.