• sensibilizzazione
• iperalgesia
• dolore neuropatico
• CB2
• TRPV1
• capsaicina

Nonostante il continuo aumento delle terapie disponibili, il controllo del dolore in molti pazienti rimane spesso sub-ottimale essendo limitato dalla tossicità associata all’uso degli analgesici disponibili. D'altra parte i costi di ricerca e sviluppo per i nuovi farmaci, anche a causa dell’esiguo numero di composti chimici che riesce a raggiungere le fasi finali della ricerca, impongono alle industrie farmaceutiche di eseguire degli studi preliminari dove vengono impiegati i modelli per valutare l’efficacia e l’attività farmacologica. Anche la valutazione di potenziali nuovi agenti analgesici può essere agevolata, nelle fasi di sviluppo clinico precoce, dall’utilizzo di modelli di dolore che ne riproducono le caratteristiche fisiopatologiche e cliniche. Alcuni di questi che riproducono più fedelmente il dolore patologico sono: il modello del “dolore indotto dall'applicazione di capsaicina” e quello del “dolore indotto dall’estrazione del terzo molare”. Entrambi i modelli sembrano riprodurre con diverse modalità sia la condizione di dolore nocicettivo che quella di dolore neuropatico. Sono stati pertanto eseguiti due studi clinici che hanno utilizzato questi due modelli al fine di valutarne l’affidabilità nel riprodurre il dolore patologico e la riproducibilità rispetto agli studi pubblicati in letteratura.

Il modello dell'applicazione di capsaicina (agonista dei recettori vanilloidi TRPV1) ha il vantaggio principale di potere riprodurre due diversi processi di dolore neuropatico: l’iperalgesia primaria, dovuta alla sensibilizzazione dei neuroni nocicettivi sia periferici che centrali, e quella secondaria dovuta alla sensibilizzazione dei soli neuroni nocicettivi centrali. Hanno completato lo studio, come pianificato, 8 soggetti. Dopo la visita di screening, che comprendeva anche un test di sensibilità alla capsaicina espressa come diminuzione di almeno 2°C della soglia dolorifica per il calore nell’avambraccio del lato dominante, i soggetti hanno effettuato, a distanza minima di 10 giorni per evitare fenomeni di desensibilizzazione, due sessioni sperimentali identiche. 0,5 mL di capsaicina in crema ad una concentrazione del 0.075% sono stati applicati in strato sottile a coprire un’area di 3 x 3 cm dell’avambraccio non dominante. La crema è stata lasciata 'in situ' per 30 minuti. Le misurazioni degli effetti ottenuti sono state eseguite prima dell’applicazione della capsaicina e ad intervalli di 10 minuti dopo la sua asportazione per ulteriori 30 minuti. La valutazione della riproducibilità e della ripetibilità degli effetti ottenuti è stata eseguita mediante il Quantitative Sensory Testing (QST) delle modalità termiche (obiettivo primario), poiché questo è l’unico test per la valutazione quantitativa di nervi sensoriali di piccolo calibro (fibre A-delta e fibre C), che sono i trasmettitori principali della sensazione del dolore. In questo studio sono state anche valutate la riproducibilità dell’allodinia meccanica mediante filamenti di rigidità prestabilita (Von Frey hairs), dell’intensità dell’infiammazione mediante un punteggio da 0 a 4 sulla base dell’entità dell’eritema e del dolore spontaneo utilizzando una scala numerica del dolore calibrata da 0 a 10. L'applicazione di capsaicina ha causato una sintomatologia simile a quella presente nelle condizioni di dolore da neuropatia. In particolare è stata evidenziata un'intensità dell’infiammazione ed un dolore spontaneo riferito che aumentavano progressivamente. Dopo l’applicazione di capsaicina è stata riscontrata anche un’area di allodinia meccanica che ha iniziato a ridursi subito dopo la rimozione del farmaco. La soglia dolorifica al calore è diminuita notevolmente per tutti i soggetti dopo l’applicazione della capsaicina, mentre la soglia sensoriale termica è diminuita solo di alcuni gradi. Il modello conferma pertanto di essere affidabile nel riprodurre (riproducibile in laboratorio) la sintomatologia del dolore neuropatico. L'abbassamento della soglia dolorifica è risultata la misura più ripetibile durante le due sessioni di studio (test-retest). Questo modello clinico può essere pertanto utilizzato come strumento per la valutazione dell’effetto analgesico di farmaci potenzialmente attivi sul dolore neuropatico.

Il modello dell'estrazione del terzo molare viene ritenuto in grado di riprodurre un dolore di tipo misto nocicettivo e neuropatico. In questo studio è stata valutata, per la prima volta nell’uomo, l’attività analgesica di un nuovo farmaco non-cannabinoide, agonista del recettore 2 dei cannabinoidi (CB2), ossia il composto GW842166. Lo studio clinico è stato eseguito somministrando, entro 1 ora prima dall’intervento chirurgico, in modo randomizzato: ibuprofene 800 mg (confronto positivo), GW842166 100 mg, GW842166 800 mg e placebo (confronto negativo). Poiché l’emivita del GW842166 è superiore a quella dell’ibuprofene, ai pazienti che hanno ricevuto il farmaco di confronto positivo è stata somministrata una seconda dose di 400 mg 4 ore dopo la prima. L’intervento chirurgico è stato eseguito utilizzando lo stesso tipo di anestesia locale per tutti i pazienti ossia lidocaina al 2% (con 1:80,000 di epinefrina) in modo che il tempo di insorgenza e l’intensità del dolore post-operatorio non venissero influenzati dalla variazione dell’anestetico. I pazienti sono rimasti ricoverati per 24 ore dopo la prima dose ed in caso il controllo del dolore non fosse stato adeguato, come era atteso per quelli che avevano ricevuto placebo, era disponibile su richiesta degli stessi un farmaco di sicurezza (contenente 15 mg di codeina fosfato e 500 mg di paracetamolo). Hanno partecipato allo studio un totale di 123 soggetti dei quali 31 hanno ricevuto placebo, 34 hanno ricevuto GW842166 100mg, 27 hanno ricevuto GW842166 800mg e 31 hanno ricevuto ibuprofene. Durante lo studio clinico questo modello ha dimostrato di determinare, al termine dell’effetto dell’anestesia locale, la comparsa di un dolore di media intensità, confermando in tale modo la riproducibilità del modello clinico rispetto agli studi pubblicati in letteratura. I metodi utilizzati per misurare l’intensità del dolore, soprattutto la visual analogue scale (VAS) e la verbal rating scale (VRS), sono risultati capaci di rilevare questo dolore e di discriminare l'effetto analgesico del farmaco attivo da quello del placebo, confermando pertanto l’idoneità degli stessi. Il farmaco GW842166 alla massima dose (800mg 1 ora prima dell’intervento) è stato in grado di ridurre l’intensità del dolore valutata con la VAS del 15% e con la VRS del 14% rispetto al placebo. L’ibuprofene (800mg 1 ora prima dell’intervento + 400mg 4 ore dopo l’intervento) è stato in grado di ridurre l’intensità del dolore valutata con la VAS del 59% e con la VRS del 42% rispetto al placebo. Il farmaco attivo di riferimento (ibuprofene) è risultato efficace nel ridurre il dolore, come riportato in letteratura, confermando perciò l'affidabilità del modello clinico e la sua sensibilità ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Il farmaco agonista selettivo per i recettori CB2 non è stato in grado di ridurre in modo statisticamente significativo l’intensità del dolore e non ha dimostrato di avere un vantaggio terapeutico rispetto all'ibuprofene, che invece ha ridotto in modo statisticamente significativo l’intensità del dolore. L’ibuprofene si conferma pertanto come farmaco di riferimento per questo modello clinico di dolore misto nocicettivo e neuropatico. Permangono invece dubbi sulla possibilità di utilizzare un farmaco agonista selettivo dei recettori CB2 su questo tipo di dolore.