• Batten disease
• ceroido-lipofuscinosi neuronale
• NCL

Le ceroidolipofuscinosi neuronali (NCL), anche conosciute come ‘malattia di Batten’, sono rare malattie ereditarie caratterizzate da accumulo lisosomiale (LSD) e disregolazione delle vie molecolari dell’autofagia e collettivamente rappresentano la maggiore causa di demenza nell’età pediatrica.
Questa classe di patologie comprende 14 diversi fenotipi, 13 dei quali autosomici recessivi e uno solo autosomico dominante. I vari fenotipi della malattia hanno alcune caratteristiche in comune ma sono ben diverse le manifestazioni cliniche, l'età di insorgenza, la biologia cellulare, le caratteristiche di progressione, la frequenza di manifestazione e le mutazioni a carico dei vari geni coinvolti nella patologia.La mutazione di questi geni comporta la formazione di recettori o enzimi difettosi che a loro volta causano disordini di stoccaggio lisosomiale. I difetti genetici coinvolgono proteine lisosomiali secrete o proteine transmembranali lisosomiali. I difetti a carico delle proteine lisosomiali secrete sono alla base della CLN1, CLN2, CLN5, CLN10, CLN13 mentre per la CLN3, CLN4, CLN6, CLN7, CLN8, CLN12 e CLN14 sono coinvolte le proteine transmembranali lisosomiali.
I ricercatori negli ultimi decenni hanno cercato di capire le funzioni di queste proteine coinvolte nelle CLN, tuttavia, ancora oggi, la funzione o l’attività di alcune di esse rimane ancora sconosciuta. Tale patologia è caratterizzata dall’accumulo di livelli tossici di aggregati lipo-proteici nel sistema nervoso centrale; tali aggregati costituiscono i lipopigmenti, chiamati lipofuscina o ceroide, che si accumulano nei lisosomi a causa della sintesi errata di proteine o enzimi. Il ceroide aggregato colpisce anche il citoscheletro neuronale e il traffico cellulare con conseguente morte del neurone ed attivazione gliale massiccia.
A causa della vasta eterogeneità risulta molto difficile sia la scoperta che l'applicazione di nuove terapie; inoltre le manifestazioni patologiche si verificano prevalentemente a livello del sistema nervoso centrale che è relativamente inaccessibile per la presenza della barriera emato-encefalica.
È importante sottolineare che tutte le forme di NCL portano alla morte del paziente e nonostante esistano diverse strategie terapeutiche, queste mirano essenzialmente a mitigare o controllare i sintomi patologici; ad oggi, infatti, non esistono terapie risolutive efficaci.
Tra i vari approcci terapeutici conosciuti ed utilizzati, si ritrovano:
1- terapie per sottotipi specifici di NCL; questi tipi di trattamenti sono
personalizzati e specifici per ogni forma in quanto ogni NCL è causata non solo da diverse mutazioni genetiche ma anche da diverse carenze proteiche e per questo la terapia deve essere altamente specifica per ogni paziente. Questa categoria comprende la terapia enzimatica sostitutiva, la terapia con le cellule staminali ex vivo e la terapia genica;
2- terapie che mirano a valle della patologia e sono applicabili a più di un singolo sottotipo di NCL. Questa categoria comprende invece l'utilizzo di farmaci e piccole molecole.
Tra le varie strategie terapeutiche appena elencate la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) e la terapia genica sono quelle più utilizzate e che continuamente vanno incontro ad importanti progressi.
Inoltre la terapia a base di piccole molecole che non sono tossiche risulta essere una valida aggiunta alle altre terapie in quanto queste molecole grazie alla capacità di superare la barriera emato-encefalica sono capaci svolgere alcune funzioni della proteina tradotta dal gene mutato.
In ogni caso, poiché le NCL più prevalenti sono la CLN1, CLN2, CLN3, esse risultano essere le più studiate e quelle con un maggior numero di terapie in fase di studio o addirittura approvate.