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Tesi etd-06132014-191845


Thesis type
Tesi di specializzazione (5 anni)
Author
RICCIARDI, SIMONA
URN
etd-06132014-191845
Title
LA VIA DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE RHO/ROCK E I FUTURI APPROCCI TERAPEUTICI
Struttura
MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE
Corso di studi
FARMACOLOGIA MEDICA
Supervisors
relatore Dott. Di Paolo, Antonello
Parole chiave
  • Rho/ROCK
Data inizio appello
14/07/2014;
Consultabilità
Completa
Riassunto analitico
In questa tesi è stata presa in esame la via di trasduzione del segnale che origina dalla stimolazione della proteina Rho ed in particolare è stata posta l’attenzione sulla funzione di tale molecola a livello del sistema circolatorio, del sistema respiratorio e dell’insorgenza e dello sviluppo delle neoplasie. La proteina Rho (Rho da Ras homology) appartiene alla famiglia delle proteine G monomeriche e svolge la sua azione principale a livello del citoscheletro actinico. Uno degli effettori di Rho maggiormente caratterizzato e descritto in letteratura è la proteina ROCK (Rho chinasi) che appartiene alla famiglia delle serina/treonina chinasi. Entrambe le isoforme di ROCK (ROCK 1 e ROCK2) fosforilano un’ampia varietà di molecole substrato caratterizzate dalla presenza di residui di serine e treonina; i primi targets ad essere stati identificati sono la catena leggera della miosina (MLC) e la proteina PTEN (phosphatase and tensin homologue), che risulta essere un regolatore negativo della via di trasduzione del segnale fosfatidilinositolo 3-chinasi/Akt.
Studi riportati in letteratura hanno evidenziato che la proteina Rho è coinvolta in diverse funzioni cellulari come l’organizzazione del citoscheletro, la crescita cellulare, la migrazione, l’apoptosi, la progressione del ciclo cellulare, il fenomeno metastatico e la risposta della cellula a stimoli di stress. Sono state identificate tre isoforme della proteina Rho: RhoA, RhoB e RhoC, che mostrano omologie nella sequenza amminoacidica ma dimostrano svolgere ruoli differenti nella regolazione del citoscheletro e nella motilità cellulare.
Sono stati inoltre analizzati farmaci di impiego clinico comune il cui meccanismo d’azione dipende anche dalla loro stimolazione della via di trasduzione del segnale Rho/ROCK. Grazie a questi studi è stato possibile individuare il bersaglio molecolare che determina gli effetti pleiotropici delle statine. Inoltre, è stato anche dimostrato che i tiazolidindioni, gli anestetici inalatori e l’estradiolo esplicano le loro azioni agendo anche a livello di questa via di trasduzione del segnale.
Infine sono stati presi in analisi studi pre-clinici e clinici che hanno valutato l’azione di nuovi inibitori della via di trasduzione del segnale Rho/ROCK. Dalle analisi condotte emerge che questi composti di nuova sintesi possono avere una futura azione terapeutica e possono mostrare un effetto sinergico in associazione all’approccio farmacologico classico. Allo stato attuale Y-27632 e fasudil sono gli inibitori di ROCK ad essere maggiormente studiati ed impiegati per il trattamento di determinate patologia quali l’angina, l’infarto, l’ipertensione l’asma ed alcuni casi di neoplasie.
Dai dati riportati in letteratura, emerge che la proteina Rho svolge un ruolo importante in molteplici patologie, pertanto la via di trasduzione del segnale Rho/ROCK rappresenta un nuovo potenziale target su cui andare ad poter agire farmacologicamente.
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