• variante hobnail
• carcinoma papillare della tiroide
• BRAF V600E
• mutazioni del promotore di TERT

CONTESTO: Il Carcinoma Papillare della Tiroide (PTC) rappresenta il tumore maligno della tiroide più frequente e in generale è associato ad una buona prognosi. Tuttavia, il 10-15% dei pazienti, di cui fanno parte soprattutto individui affetti da varianti aggressive, sviluppano metastasi e muoiono a causa della malattia. La Variante Hobnail del Carcinoma Papillare della Tiroide (HVPTC) è un tumore raro e moderatamente differenziato con strutture papillari o micropapillari. Le caratteristiche principali di HVPTC sono la perdita di polarità/coesione cellulare indicativi della transizione epitelio-mesenchimale (EMT), refrattarietà al trattamento con radioiodio, un comportamento più aggressivo e un tasso di mortalità più elevato del PTC classico. Questa variante è caratterizzata dalla presenza di aspetti hobnail (nucleo in posizione apicale e un rigonfiamento superficiale) in oltre il 30% delle cellule tumorali e un'aumentata attività proliferativa. L'alterazione molecolare più frequente è BRAF V600E, ma una quota non trascurabile di tumori presenta mutazioni secondarie in TP53, PIK3CA, CTNNB1 e nel promotore di TERT. Poiché fino ad oggi sono state studiate popolazioni non molto grandi e visti i problemi nella diagnosi dovuti a un approccio multicentrico, l'impatto di una percentuale di cellule con aspetti hobnail <30% sulle caratteristiche clinico-patologiche del tumore è ancora discusso.
SCOPO: Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare gli aspetti clinico-patologici e molecolari del PTC secondo la percentuale di cellule con aspetti hobnail (<30% vs ≥30%).
MATERIALI E METODI: Abbiamo esaminato campioni Fissati in Formali e Inclusi in Paraffina (FFPE) provenienti da 129 pazienti con PTC caratterizzati da una percentuale di cellule con aspetti hobnail che varia dall'1% al 90%. Dopo l'estrazione del DNA abbiamo studiato le principali alterazioni genetiche presenti in HVPTC. In particolare, abbiamo valutato la presenza di BRAF V600E e delle mutazioni del promotore di TERT C228T e C250T tramite sequenziamento diretto. Successivamente abbiamo comparato 39 campioni di HVPTC con 90 campioni di PTC con aspetti hobnail.
RISULTATI: Non abbiamo osservato alcuna differenza per quanto riguarda gli aspetti relativi all'aggressività locale come l'estensione extratiroidea, metastasi ai linfonodi e invasione linfovascolare. Tuttavia, abbiamo individuato una differenza statisticamente significativa per età (p-value =0,001), bilateralità del tumore (p-value =0,02) e presenza delle mutazioni del promotore di TERT (p-value =0,02). Questi parametri sono risultati essere più frequenti nei pazienti con HVPTC rispetto a quelli con PTC con aspetti hobnail.
DISCUSSIONE: Nonostante HVPTC e PTC con aspetti hobnail non differiscano in maniera significativa in termini di aggressività locale, un'età più avanzata e una maggiore frequenze delle mutazioni del promotore di TERT potrebbero rappresentare un fattore prognostico negativo per i pazienti affetti da HVPTC. Tuttavia, questa possibilità dovrà essere verificata con i dati derivanti dal follow-up di questi pazienti.

BACKGROUND: Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common thyroid malignancy and is usually associated with a good prognosis. However, metastases and cancer-related death may occur in 10% to 15% of patients, especially in those presenting tumors with aggressive variants. Hobnail variant of papillary thyroid carcinoma (HVPTC) is a rare, moderately differentiated thyroid cancer with papillary or micropapillary structures. The typical features of HVPTC are loss of cellular polarity/cohesiveness as a phenotypic expression of epithelial-mesenchymal transition (EMT) markers, radioactive iodine refractoriness, a more aggressive behavior and a higher mortality rate than classic PTC. It is characterized by the presence of hobnail features (apically placed nuclei and a surface bulge) in more than 30% of the tumor cells and an increased proliferative activity. The most common molecular alteration is BRAF p.V600E, but a non-negligible percentage of tumors harbors secondary mutations in TP53, TERT promoter, PIK3CA and CTNNB1. Since only small populations have been assessed so far and considered the diagnostic pitfall given by a multicentric approach, the impact of a hobnail cells percentage <30% on tumor clinical-pathological features is still debated.
AIM: The aim of this study was to assess the clinical-pathological and molecular features of PTC according to the percentage of cells with hobnail features (<30% vs ≥30%).
MATERIALS AND METHODS: We evaluated Formalin-Fixed Paraffin-Embedded (FFPE) samples of PTC tumors from 129 patients characterized by a percentage of cells with hobnail features ranging from 1% to 90%. After DNA extraction, the most common genetic alterations occurring in HVPTC were investigated. In particular, the presence of BRAF V600E and TERT C228T and C250T promoter mutations were tested by direct sequencing. Subsequently, we performed a comparison between 39 HVPTC and 90 PTC with hobnail features samples.
RESULTS: We did not observe any difference in features of tumour local aggressiveness such as extrathyroidal extension, lymph node metastasis and lymphovascular invasion. However, we detected a statistically significant difference in age (p-value =0,001), bilaterality (p-value =0,02) and TERT promoter mutations (p-value =0,02). In fact, these three parameters showed a higher frequency in HVPTC than in PTC with hobnail features patients.
DISCUSSION: Albeit HVPTC and PTC with hobnail features do not significantly differ in terms of local tumour aggressiveness, the older age and the higher frequency of TERT promoter mutations could represent negative prognostic factor for HVPTC patients. However, follow-up data of these individuals will be useful to confirm our findings.