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Il termine epilessia deriva dal verbo greco ἐπιληψία e letteralmente significa “essere sopraffatti, essere colti di sorpresa”. L’epilessia è uno dei disordini neurologici più frequenti caratterizzato da ricorrenti crisi epilettiche non provocate, improvvise e temporanee. Questo disordine colpisce entrambi i sessi con una maggiore incidenza nel genere maschile soprattutto in età infantile o avanzata. Nonostante l’epilessia sia presente in tutti i paesi, circa l’85% dei pazienti epilettici vive in paesi a reddito medio-basso.
Le crisi epilettiche possono essere “non indotte” quando non ci sono cause di insorgenza; oppure possono essere associate a fattori eziologici scatenanti come trauma cranici, infezioni al sistema nervoso centrale, tumori al cervello e malattie cerebrali. Con epilettogenesi si intende un’alterazione dei normali processi fisiologici all’interno di una rete neuronale che provoca un disequilibrio tra l’attività eccitatoria e l’attività inibitoria, portando all’instaurarsi di una situazione epilettica in grado di generare convulsioni. In questi processi fisiopatologici hanno un ruolo fondamentale i circuiti inibitori del GABA, i circuiti eccitatori del glutammato e la variazione del pH extracellulare. Inoltre, è stata evidenziata un’attività anticonvulsivante della CO2.
I pazienti affetti da epilessia hanno un rischio di morte prematura più elevato ed inoltre questo disturbo può portare a gravi disabilità e a un peggioramento della qualità della vita. Esistono molti farmaci utilizzati come antiepilettici (AEDs) con diversi meccanismi d’azione.
Gli AEDs rappresentano sicuramente la prima opzione terapeutica. Tuttavia fino al 36% dei pazienti in terapia può andare incontro allo sviluppo di un’epilessia farmacoresistente e quindi non ottenere miglioramenti sensibili a seguito della somministrazione di uno o più farmaci.
Per questo motivo, nella maggior parte dei casi, si ricorre alla co-somministrazione di più farmaci che agiscono con meccanismi d’azione differenti, in modo tale da contrastare il più possibile l’insorgenza della farmaco-resistenza, che comunque, nel tempo, può sempre manifestarsi.
Nei casi più gravi, la sindrome epilettica può essere intrinsecamente resistente al farmaco e/o non trattabile tramite chirurgia. Pertanto, lo sviluppo di nuove molecole volte a contrastare gli attacchi epilettici è sempre di profondo interesse per la comunità scientifica.
Allo scopo di contrastare la farmaco-resistenza e la tolleranza che gli AEDs ad oggi utilizzati possono presentare, questa tesi di laurea ha come scopo quello di sintetizzare nuovi inibitori delle anidrasi carboniche (CAs) in particolare delle isoforme CA II e CA VII implicate nell’epilessia e riconosciute target da recenti studi.
Le CAs sono una superfamiglia di metallo-enzimi presenti in tutti gli organismi viventi e la loro attività è quella di idratare l’anidride carbonica mediante una reazione reversibile, portando alla formazione di protoni e ioni bicarbonato.
CO2 + H2O ⇄ HCO3- + H+
Tramite questa reazione, le CAs partecipano ad innumerevoli processi fisiopatologici che vanno dal mantenimento dell’omeostasi del pH, al loro ruolo nei processi metabolici (come la gluconeogenesi e la ureogenesi) fino all’epilettogenesi. Le CAs umane (hCAs) appartengono alla famiglia α, sono stati individuate sedici differenti isoforme che presentano un diverso arrangiamento oligomerico, una diversa localizzazione e distribuzione tissutale, un diverso livello di espressione. Le hCAs hanno un sito catalitico rappresentato da una depressione, sul fondo della quale è ancorato lo ione Zn2+ necessario all’attività catalitica, grazie ad un cluster di istidine.
All’interno delle cellule del cervello esistono varie isoforme della CA e, in particolare, sono espresse le isoforme CA II e CA VII. La CA II è espressa negli oligodendrociti, nel plesso corioideo e negli astrociti ed è coinvolta in vari processi fisiologici e patologici, inclusa l’epilettogenesi. La CA VII è largamente espressa nella corteccia, nell’ippocampo e nel talamo e supporta la trasmissione GABAergica depolarizzante e inibitoria grazie alle correnti di ioni bicarbonato.
Sulla base dei recenti studi in questo lavoro di tesi è stata affrontata la sintesi di una serie di nuove molecole di tipo A caratterizzate dalla presenza di un gruppo sulfonammidico noto per la sua capacità di interagire con lo zinco presente nel sito attivo delle CAs. Tale gruppo è legato, mediante un linker eteroatomico, ad una seconda porzione aromatica variamente sostituita.
Questi nuovi composti verranno valutati per la loro abilità di inibire selettivamente le isoforme CA II e CA VII e quindi essere potenzialmente utili per il trattamento dell’epilessia.