• Dapagliflozin
• glomerulonefrite
• glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA
• i-SGLT2
• IgA
• immunocomplessi
• insufficienza renale cronica
• malattia di Berger
• malattia renale cronica
• nefropatia da IgA
• proteinuria
• SGLT2 inibitori

Le glomerulonefriti sono un gruppo di malattie renali accomunate da un processo infiammatorio a livello dei glomeruli. Rappresentano la terza causa di insufficienza renale cronica terminale, subito dopo i molto più prevalenti ipertensione arteriosa e diabete mellito e possono essere suddivise in secondarie o primitive a seconda che sia o meno una malattia sistemica alla base della patologia.
Nonostante l’eterogeneità delle patologie in questa categoria, è possibile individuare dei fattori comuni nella patogenesi di tutte queste come la coesistenza di un danno anticorpo mediato, in cui fautori del danno possono essere sia anticorpi che agiscono in situ che immunocomplessi formati in circolo i quali si depositano poi a questo livello, e di un danno cellulo mediato, in cui sono protagoniste sia le cellule immunitarie circolanti che le cellule residenti, attivate dal quadro infiammatorio. Inoltre, indipendentemente dal quadro iniziale, le glomerulonefriti possono causare una condizione infiammatoria che si prolunga nel tempo causando una progressione del danno a livello glomerulare ed una sua espansione anche a livello tubulo-interstiziale. A livello glomerulare ritroviamo un cambiamento compensatorio dell’emodinamica che finisce per sfiancare i glomeruli e più in generale i nefroni funzionanti, inoltre la grande presenza di mediatori infiammatori associati all’inadeguatezza dell’epitelio viscerale di rispondere al danno con una corretta rigenerazione accelera notevolmente la progressione verso l’infiammazione cronica e di conseguenza la sclerosi. Per quanto riguarda il danno tubulo-interstiziale, questo è dovuto allo sviluppo di proteinuria che ha diversi effetti patologici tra cui annoveriamo l’attivazione delle cellule tubulari con espressione di molecole di adesione e altri fattori coinvolti nella flogosi, la filtrazione di citochine circolanti e anche molecole del complemento che sono in grado qua di attivarsi e svolgere il loro ruolo infiammatorio e l’innesco di una forma locale di sistema renina-angiotensina in grado di modificare la crescita cellulare.
Proprio per la varietà di patologie che rientrano in questa categoria e la diversa patogenesi, i quadri clinici delle glomerulonefriti possono essere molto vari. Possiamo riconoscere principalmente quattro grandi quadri in cui rientrano tutte le patologie: sindrome nefritica, sindrome nefritica con rapida riduzione della funzione renale, anomalie urinarie isolate e sindrome nefrosica. Ogni glomerulonefrite si presenterà con uno o più di questi quadri.
Di tutte le glomerulonefriti, poniamo l’attenzione principalmente sulla glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA (IgAN), una nefropatia che si presenta solitamente con quadro di anomalie urinarie isolate descritte come “episodi ricorrenti di macroematuria in un contesto intrainfettivo, sovrapposti ad una condizione di microematuria persistente”. La IgAN è la glomerulonefrite primitiva più comune in assoluto ed ha una prevalenza molto variabile tra le aree geografiche e un rapporto M: F di 2:1.
La patogenesi della IgAN non è stata ancora ben delineata, ma è sicuro il coinvolgimento di vari distretti: a livello mucosale c’è un aumento della produzione di IgA, così come a livello del midollo osseo come conseguenza. Nel circolo ematico si ritrovano livelli elevati di linfociti T helper in grado di favorire ancora l’aumento delle immunoglobuline. Tutto questo porta alla formazione di immunocomplessi che si depositeranno a livello glomerulare provocando danno renale. La formazione di immunocomplessi inoltre è gravemente favorita da un deficit di galattosio a livello della regione cerniera delle immunoglobuline di questi pazienti che si esplica attraverso la produzione di anticorpi anti-IgA, una maggior facilità di aggregazione, una maggior difficoltà alla clearance e una maggior capacità di interazione con il glomerulo renale. Gli immunocomplessi depositati a questo livello provocano danno alle cellule mesangiali e in ultima analisi processi di sclerosi con riduzione del numero di nefroni e della funzione renale.
Clinicamente si può presentare all’esordio con un episodio di macroematuria in associazione ad uno stato infettivo, la quale poi scompare e rimane, una volta terminato anche lo stato infettivo, una microematuria persistente accompagnata o meno da proteinuria. In altri casi, soprattutto in età più avanzata, si può presentare solo con microematuria persistente e proteinuria che vengono riscontrati nel corso di indagini per altri motivi. Condizioni più rare sono invece l’esordio con insufficienza renale acuta o con sindrome nefrosica, più tipica in età pediatrica. A 20 anni dalla diagnosi la metà dei pazienti necessita di trattamento dialitico sostitutivo e tra i fattori prognostici sfavorevoli per l’evoluzione del quadro annoveriamo la presenza di proteinuria, ipertensione, riduzione del filtrato all’esordio, un alto grado di glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale alla biopsia.
Nel sangue di questi pazienti possiamo spesso riscontrare elevati livelli di IgA (soprattutto IgA1) e immunocomplessi IgA1-IgA e IgA1-IgG dovuti all’attività autoimmunitaria nei confronti di queste immunoglobuline povere in galattosio. Nelle urine le anomalie più comunemente riscontrabili sono la microematuria, la proteinuria di grado variabile e la presenza di globuli rossi dismorfici riscontrabili alla valutazione del sepimento urinario.
La diagnosi necessita biopsia renale e all’immunofluorescenza saranno visibili depositi di IgA e C3 a livello mesangiale. La prognosi può essere guidata dallo studio con microscopia ottica tramite il MEST-C score che è in grado di predire l’outcome renale dividendo le lesioni in tre gradi di severità.
La terapia attuale è dettata dalle linee guida KDIGO 2024 e prevede l’utilizzo di farmaci per il controllo della pressione e per la riduzione della proteinuria, obiettivi raggiunti principalmente attraverso farmaci RAS-inibitori. Questa terapia di supporto non ha effetti però sulla remissione di malattia e sulla funzione renale. In condizioni più gravi viene suggerito l’utilizzo di farmaci steroidei, i quali però hanno risultati dubbi a lungo termine oltre ad essere particolarmente difficili da maneggiare per i loro effetti sistemici, le reazioni avverse e le controindicazioni. Proprio su queste considerazioni, si stanno compiendo importanti passi nello sviluppo di nuovi farmaci più specifici per la IgAN, sia che agiscano a livello della patogenesi, sia che agiscano sull’infiammazione intrarenale, sia che abbiano un effetto nefroprotettivo indipendente.
Su quest’ultima scia si è sviluppato il nostro studio, che si è concentrato sulla valutazione degli effetti di Dapagliflozin, un inibitore del contransporter-2 di sodio e glucosio (SGLT2-i). Questo studio ha come obiettivi primari la valutazione di efficacia e sicurezza della terapia con Dapagliflozin in pazienti affetti da IgAN tramite monitoraggio della proteinuria (con valutazione al basale, a 1 mese e a 6 mesi dall’inizio della terapia) e della variazione della funzione renale per tolleranza emodinamica (con valutazione al basale e a 1 mese dall’inizio della terapia). Inoltre, come obiettivo secondario, si è cercato di valutare la presenza di eventuali eventi avversi e/o fattori che interferiscano con l’efficacia e la sicurezza della terapia con Dapagliflozin.