• agonisti beta-selettivi
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• mash
• tiromimetici

Il fegato, organo vitale appartenente al sistema digestivo, svolge numerose funzioni essenziali alla sopravvivenza dell’organismo umano, assumendo le vesti di vero e proprio laboratorio chimico.
Tra queste, sono da citare: la sintesi proteica, la produzione di sostanze necessarie alla digestione e alla crescita, lo smaltimento di globuli rossi danneggiati, nonché l’importante neutralizzazione di xenobiotici.
Sempre a livello epatico, sono inoltre regimentati i processi di metabolismo lipidico, dall’emulsione dei grassi, alla sintesi di colesterolo e trigliceridi. Per il sostentamento energetico dei tessuti periferici, nel fegato si ha l’assemblamento di very low density lipoprotein (VLDL), le quali, ricche di trigliceridi, ne rendono possibile la circolazione nel plasma. Progressivamente, le VLDL vengono depauperate di trigliceridi dai tessuti in carenza (soprattutto tessuto adiposo e muscoli), aumentando man mano di densità. Una regolazione alterata di questi processi, con conseguente squilibrio nella produzione e metabolismo lipidici, porta ad un accumulo di questi, come gocce, a livello del citoplasma degli epatociti.
Un quadro di questo tipo, porta ineluttabilmente ad una situazione di steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (Metabolic dysfunction Associated Fatty Liver Disease, MAFLD), termine ombrello che accoglie una larga pletora di manifestazioni patologiche involutive, quali la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Metabolic dysfunction Associated Steatohepatitis, MASH), che porta a fibrosi e cirrosi epatica, fino a sfociare pericolosamente, se non diagnosticate e trattate in tempo, nel carcinoma epatocellulare (Hepatocellular Carcinoma, HCC).
La MAFLD colpisce tra il 20 e il 35% della popolazione, ed è caratterizzata dall’insorgenza a livello epatico di processi infiammatori, cicatriziali e necrotici del tessuto sano, con sintomatologie quali astenia, dolore al quadrante addominale superiore destro, dimagrimento, ittero, nevrosi, arrivando fino ad ascite, insufficienza epatica ed ipertensione portale.
Negli ultimi 10 anni, soprattutto nei paesi occidentali, in cui risaltano stili di vita scorretti e sedentari, oltre a diete ricche di grassi, si è assistito ad un aumento dell’incidenza della patologia del 10%, e le previsioni non sono incoraggianti: nel 2030 si stima un possibile aumento fino al 33,5%.
Circa 1 paziente su 5 affetto da MAFLD tende a sviluppare anche la MASH; mentre si stima che il 10-20% dei pazienti affetti da MASH sviluppi epatocarcinoma. Una volta raggiunti questi livelli patologici, l’unica soluzione rimane il trapianto di fegato.
L’HCC presenta il triste primato di tumore maligno con uno dei più alti tassi di mortalità. Generalmente, gli esami utili per diagnosi tempestive sono la risonanza magnetica (RM), la tomografia computerizzata (TC), l’angiografia ed esami del sangue rivolti alla funzionalità epatica. La sintomatologia dipende dallo stadio di avanzamento del tumore: tumori di piccole dimensioni spesso non portano alcun sintomo, mentre masse tumorali più importanti possono generare dolori al fianco destro ed alla schiena, oltre a tensioni all’addome. Nelle fasi più avanzate insorgono poi i sintomi classici dell’insufficienza epatica, tra cui i già nominati ittero, ascite, ipertensione portale e problemi coagulativi.
Tra i fattori di rischio maggiormente riconosciuti, troviamo l’abuso di alcol, l’epatite B e C, il diabete di tipo 2 e la sindrome metabolica. Inoltre, è stato riscontrato come un fegato cirrotico, sia il preludio di un fegato con neoplasia: quindi, agire in prevenzione dell’accumulo di grassi a livello epatico, scongiurerebbe lo sviluppo di MAFLD, la sua degenerazione in NASH, e quindi in epatocarcinoma.
Un possibile approccio è rappresentato dall’utilizzo di tiromimetici, analoghi strutturali degli ormoni tiroidei, ovvero tiroxina (T4) ed il suo metabolita deiodinato triiodotironina (T3), che sono sintetizzati dalla ghiandola tiroide a partire da stimoli ipotalamici ed ipofisari.
Molti studi hanno già dimostrato il loro ruolo nella regolazione dei processi metabolici di lipolisi e lipogenesi, la cui alterazione porta ad un accumulo lipidico, interno all’epatocita, con le conseguenti problematiche già descritte. Infatti, si rileva come basse concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei, siano in relazione con l’incremento dei livelli di grassi, soprattutto a livello epatico, dove saranno responsabili di MAFLD e MASH: per dimostrare la validità del loro possibile impiego, è stato somministrato T3 esogeno a ratti con steatoepatite, rivelando miglioramenti dello stato patologico e promozione della β-ossidazione degli acidi grassi, favorendo la diminuzione dei trigliceridi epatici.
Tuttavia, l’ipotesi di impostare una terapia ormonale sull’uomo, è stata definitivamente abbandonata, a causa dei numerosissimi e gravi effetti collaterali, che includono: tachicardia ed aritmie, perdita del tono muscolare, demineralizzazione ossea, e alterazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale. La tossicità è legata principalmente all’attivazione dell’isoforma α (TRα), localizzata a livello osseo e cardiaco. L’isoforma β (TRβ), invece, situata prevalentemente a livello epatico, quando stimolata, comporta effetti quali l’incremento della lipolisi, decisamente desiderato in uno scenario di trattamento per MAFLD/MASH. Per tutti questi motivi, si è reso necessario lo sviluppo di molecole selettive verso TRβ.
Questo approccio rappresenta una valida opzione terapeutica al trattamento della MAFLD: è infatti del 14 marzo 2024, la notizia dell’approvazione da parte di FDA, dell’agonista TRβ-selettivo Resmetirom (originariamente sviluppato dalla Madrigal Pharmaceuticals come MGL-3196), primo farmaco in assoluto per il trattamento della steatoepatite non alcolica – NASH –, oggi nota come MASH. Questa molecola agisce come agonista dei recettori TRβ, legandoli con una selettività 28 volte superiore, rispetto ai TRα, e agisce riducendo i livelli di colesterolo e trigliceridi nel fegato.
Su queste basi, nei laboratori in cui ho condotto la mia tesi sperimentale di laurea, sono stati sintetizzati negli anni numerosi tiromimetici a struttura diarilmetanica, con lo scopo di ottenere nuove molecole, selettive per l’isoforma β dei recettori tiroidei. Fra queste, TG68 ha mostrato risultati promettenti: le indagini in vitro hanno mostrato, infatti, che TG68 è un agonista selettivo dei recettori TRβ, e promuove la lipolisi.
Un recente studio in vivo, condotto su topi alimentati con una dieta ricca di grassi (High Fat Diet, HFD), ha mostrato che TG68 riduce il grasso epatico ed il danno cellulare associato alla steatosi, con potenza paragonabile a Resmetirom. Inoltre, in questo studio non sono stati evidenziati effetti collaterali tipici, legati alla stimolazione del recettore TRα.
Quindi, avendo come scopo l’ampliamento del numero di ligandi β-selettivi, mi sono occupato in questi mesi della sintesi di nuovi analoghi di TG68, modificandone bioisostericamente la funzione carbossilica, riconosciuta come porzione farmacoforica, da attenti studi di SAR.
Il disegno razionale, le strategie sintetiche adoperate, nonché la caratterizzazione dei composti finali e degli intermedi di sintesi, saranno discussi nell’elaborato finale di questa tesi di laurea.