• Aldoso reduttasi
• ottimizzazioni di geometria
• energetiche di reazione
• D-gliceraldeide
• L-gliceraldeide
• Idrossinonenale
• Aldose reductase
• geometry optimization
• reaction energetics
• D-glyceraldehyde
• L-glyceraldehyde
• Hydroxynonenal

L'aldoso reduttasi (ALR2) è un enzima citosolico che catalizza la reazione di riduzione NADPH-dipendente di svariate aldeidi sia di natura idrofilica (aldosi) che di natura idrofobica. La sua collocazione metabolica lo ha visto inserito quale primo enzima della cosiddetta “via dei polioli” attraverso la quale il glucosio viene trasformato in fruttosio generando un meccanismo cellulare di osmoregolazione. L’affinità relativamente bassa dell’ALR2 per il glucosio rende tale via metabolica relativamente ininfluente in condizioni normoglicemiche. Tuttavia in condizioni di iperglicemia il flusso del glucosio attraverso la via dei polioli diventa rilevante, determinando condizioni ampiamente accettate quale concausa di un'ampia gamma di complicazioni della patologia diabetica quali retinopatia, nefropatia, neuropatia periferica e cataratta. Non è sorprendente
quindi che l’ALR2 sia stato oggetto di studio in relazione alla sua suscettibilità all’inibizione, con l’obiettivo di contrastare, attraverso inibitori specifici e ad elevata affinità, l’insorgenza di complicanze della patologia diabetica.
Più recentemente tuttavia è stato mostrato come l’ALR2 sia in grado di ridurre il 4-idrossi-2-nonenale (HNE), una molecola citotossica che si genera nel processo di perossidazione lipidica con efficienza comparabile a quella della gliceraldeide (substrato normalmente utilizzato nello
studio dell’enzima) e sicuramente più elevata di quella mostrata nei confronti del glucosio. Questa evidenza ha posto quindi il dubbio sulla, a priori, assoluta convenienza nell’inibire l’enzima.
Questo lavoro di Tesi si pone l'obiettivo di studiare mediante un approccio computazionale l’energetica della reazione per substrati diversi. Il lavoro si compone di una prima fase dedicata allo studio comparato della reazione di riduzione dei due enantiomeri della gliceraldeide a glicerolo con lo scopo di individuare per via computazionale evidenze che giustifichino la diversa affinità, dimostrata sperimentalmente, dell’ALR2 per i due enantiomeri. Tale indagine ha messo in evidenza differenze tra le barriere energetiche di attivazione e le energie dei complessi Enzima-Substrato che si accordano, qualitativamente, ai dati sperimentali a disposizione.
Per quanto riguarda la seconda fase del lavoro volta a definire le caratteristiche energetiche del complesso di ALR2 con l’HNE, lo studio ha messo in evidenza un aumento delle barriere energetiche di attivazione di HNE rispetto alla D-Gliceraldeide come confermato dai dati sperimentali.
Tali approcci computazionali possono essere importanti per incrementare le conoscenze di base ma anche scopi applicativi di tipo farmacologico in merito alla sintesi di inibitori dell'Aldoso Reduttasi.