• atassia ereditaria (hereditary ataxia)
• resa diagnostica (diagnostic yield)
• sequenziamento dell'esoma (exome sequencing)
• variante (variant)

Introduzione. Le atassie sono patologie acquisite o genetiche, caratterizzate da incoordinazione e disorganizzazione del movimento muscolare volontario.

Le atassie ereditarie sono un gruppo di malattie genetiche caratterizzate da incoordinazione lentamente progressiva dell’andatura, scarsa coordinazione degli arti e disartria. L’atassia ereditaria può derivare da una qualsiasi combinazione tra disfunzione del cervelletto e dei suoi sistemi associati, lesioni del midollo spinale e perdita sensoriale periferica. La trasmissione segue un modello di ereditarietà autosomico dominante (AD), autosomico recessivo (AR), X-linked o mitocondriale (mt). Tuttavia, oggi, la maggior parte dei casi di atassia ereditaria sono sporadici e l’iter diagnostico di queste patologie rimane una sfida, con almeno il 50% dei pazienti che rimane senza una diagnosi molecolare.
Una volta escluse le condizioni acquisite, la diagnosi delle atassie ereditarie richiede pertanto un approccio complesso: ricostruzione della storia clinica dettagliata del paziente, pedigree, esame obiettivo neurologico, neuroimaging, valutazione laboratoristica di base e indagini aggiuntive. Sulla base poi del riscontro o meno di familiarità, l’iter diagnostico prosegue con l’applicazione di specifiche analisi genetiche, la cui indicazione trova giustificazione nello specifico contesto clinico.

Obiettivi. Stabilire una diagnosi molecolare nei pazienti affetti da atassia ereditaria è spesso difficile a causa della significativa eterogeneità genetica e clinica che caratterizza questi disturbi.
Il presente studio ha come obiettivo principale quello di analizzare l’impatto dell’introduzione delle metodiche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) nell’ambito delle forme di atassia ereditaria, confrontando i risultati ottenuti con i dati già presenti in letteratura.

Disegno dello studio. È stato effettuato uno studio clinico su una coorte di 123 pazienti (61 maschi e 62 femmine, con età media 56 ± 17 anni) affetti da atassia ereditaria, con forme tuttora indefinite a livello molecolare, 46 dei quali valutati in maniera prospettica e i restanti 77 valutati in maniera retrospettiva. A seconda del contesto clinico di ciascun paziente sono stati applicati test genetici tradizionali e/o di sequenziamento di nuova generazione (Panel NGS testing, Clinical Exome Sequencing [CES]).

Risultati. L’applicazione delle metodiche tradizionali su un campione di 100 pazienti ha portato ad una diagnosi genetica nel 38,00% dei casi. L’analisi mediante sequenziamento NGS di un pannello di 26 geni o dell’intero esoma clinico, applicata a 36 pazienti che non hanno riportato una diagnosi con l’uso di test genetici tradizionali, ha riportato una resa diagnostica del 33,33%, in linea con i dati di letteratura, consentendo di ottenere maggiori informazioni circa il patrimonio genetico di ciascun paziente e aumentando le possibilità di giungere ad una diagnosi molecolare di malattia all’incirca in uno su tre pazienti.

Conclusione. In base alle osservazioni estrapolate dallo studio, l’ipotesi di utilizzo delle metodiche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) nella diagnosi delle atassie ereditarie sembra essere confermata.