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La Malattia di Parkinson (PD) è la seconda patologia neurodegenerativa per frequenza dopo la Malattia di Alzheimer (AD). Dal 25 al 40% dei pazienti con PD presenta, durante il decorso clinico, lo sviluppo di demenza tale per cui si parla di Malattia di Parkinson con Demenza (PDD). Un’altra patologia neurodegenerativa è la Demenza a Corpi di Lewy (DLB), clinicamente distinta dal PDD per una diversa sequenza di insorgenza del parkinsonismo e della demenza (per la DLB vale la regola di 1 anno, che individua un lasso temporale di un anno tra l’esordio della demenza e del parkinsonismo.). Il PD è caratterizzato dalla presenza dei Corpi di Lewy (LB), aggregati intraneuronali anomali formati da α-sinucleina (α-syn), e dalla degenerazione neuronale della Sostanza Nera – pars compatta (SNpc). Nel caso di PDD e DLB si riscontra la presenza di LB, ma nel 40% dei casi gli studi rilevano anche la presenza di anomale deposizioni di Aβ, che sono tipiche dell’AD. Anche in 1/3 dei casi di AD si riscontrano aggregati di α-syn. Tutto ciò suggerisce un’importante sovrapposizione dei processi fisiopatologici alla base di queste patologie neurodegenerative.
Il fatto che gli eritrociti contengano la maggior parte della Aβ, α-syn e proteina tau circolanti ha portato a considerare la ricerca di questi biomarcatori nel sangue come un importante strumento al fine di identificare i meccanismi patogenetici alla base di queste patologie neurodegenerative, essendo il prelievo sanguigno non invasivo, ripetibile e a basso costoso.
L’obiettivo che questo studio trasversale si è posto è di misurare eventuali differenze nei livelli dei biomarcatori eritrocitari: Aꞵ1-42 (peptide ꞵ amiloide di 42 aminoacidi), proteina tau, α-syn totale (t-α-syn), α-syn oligomerica (o-α-syn) e gli eterodimeri α-syn/Aꞵ e t-α-syn/tau, misurati in tre gruppi, uno affetto da PD, un gruppo affetto da PDD e DLB, e un gruppo di soggetti sani di controllo (HC). Un ulteriore obiettivo è quello di stabilire l’accuratezza diagnostica dei biomarcatori eritrocitari nella diagnosi differenziale tra i tre gruppi.
Sono stati reclutati 39 pazienti diagnosticati con PD e 17 pazienti con diagnosi di PDD e DLB presso il Centro dei Disturbi del Movimento; parallelamente sono stati selezionati 60 HC.
Allo scopo di determinare le concentrazioni dei biomarcatori nel sangue, tutti i pazienti sono stati sottoposti a prelievi ematici venosi a digiuno. Successivamente sono stati eseguiti diversi dosaggi immunoenzimatici per rilevare le concentrazioni dei biomarcatori.
Il test di Kruskal-Wallis ha riscontrato delle differenze statisticamente significative per i valori di tau (p=0,003), o-α-syn (p=0,03) e α-syn/tau (p=0), ma non per gli altri biomarcatori. Successivamente, è stato eseguito un test post-hoc (test di Mann-Whitney) per ognuno dei tre biomarcatori precedentemente individuati: i valori di proteina tau sono risultati più elevati nel gruppo HC rispetto al gruppo PDD/DLB (p=0,003), i valori di o-α-syn sono stati riscontrati più alti nel gruppo HC rispetto al gruppo PD (p=0,016), i valori dell’eterocomplesso α-syn/tau sono risultati più elevati nel gruppo HC rispetto al gruppo PDD/DLB (p=0).
L’analisi della curva ROC è stata eseguita solo per tau, o-α-syn e α-syn/tau, poiché gli altri biomarcatori non hanno mostrato risultati statisticamente significativi nel test di Kruskal-Wallis e nei post-hoc. L’AUROC relativa alla proteina tau nel confronto tra gruppo HC e gruppo PDD/DLB è risultata pari a 0,734 (I.C.=0,618-0,850), mentre l’AUROC relativa a α-syn/tau nel confronto tra gli stessi due gruppi è 0,808 (I.C.=0,708-0,908). L’AUROC relativa a o-α-syn nel confronto tra gruppo HC e gruppo PD è 0,659 (I.C.=0,538-0,781).
I risultati mostrano che le concentrazioni dei tre biomarcatori individuati, sono più alte nei soggetti sani rispetto ad almeno uno degli altri due gruppi di pazienti, ma non sufficientemente diverse tra i gruppi PD e PDD/DLB. La proteina tau ha mostrato un’accuratezza “moderata” nella differenziazione tra i gruppi HC e PDD/DLB. L’eterodimero α-syn/tau ha presentato un’accuratezza “buona” nel differenziare i soggetti HC dal gruppo PDD/DLB. Infine, l’o-α-syn presenta, secondo la curva, “modesta” accuratezza nel confronto tra il gruppo HC e il gruppo PD. Data la frequente concomitanza di proteinopatie, probabilmente in queste malattie neurodegenerative (PD e PDD/DLB) si riscontrano delle concentrazioni simili di biomarcatori eritrocitari a causa di alcune vie fisiopatologiche in comune. Recenti studi, eseguiti su cadaveri di pazienti con manifestazioni cliniche di PD o di PDD/DLB, hanno identificato diversi casi con alterazione di proteine malripiegate (deposizioni anomale di Aꞵ, α-syn e tau). Le proteine correlate a queste patologie neurodegenerative sono in costante equilibrio dinamico tra SNC e tessuti periferici tramite il liquor, il sangue ed il plasma. Pertanto, i processi di diffusione e il danno alla barriera ematoencefalica sembrano essere i meccanismi più probabilmente coinvolti. In aggiunta, bisogna considerare che il sangue è un sistema altamente complesso, che include un’ampia gamma di molecole che possono interagire tra loro in diversi modi e in base a diversi fattori (per esempio, il metabolismo renale ed epatico).
È importante, comunque, tenere in considerazione alcune limitazioni presenti nel nostro studio, come il campione relativamente piccolo che ha ostacolato ulteriori stratificazioni, soprattutto per i pazienti affetti da PDD e DLB. È da considerare anche la non omogeneità dei gruppi per quanto riguarda l’età, il sesso e lo stadio di malattia. Inoltre, essendo uno studio trasversale, la mancanza di follow up rende impossibile esplorare il valore prognostico di questi biomarcatori. Infine, non abbiamo comparato i biomarcatori eritrocitari con le relative concentrazioni nel plasma e nel liquor.
Per valutare ed espandere questi risultati saranno necessari ulteriori studi che includano coorti più ampie di pazienti, che tengano conto dei differenti fenotipi nei diversi stadi di malattia e valutino i cambiamenti delle concentrazioni di biomarcatori sul lungo periodo, con prelievi ripetuti nel tempo. Queste indagini potrebbero servire non solo a ottenere informazioni diagnostiche aggiuntive e valutazioni prognostiche, ma anche a fornire ulteriori chiarimenti sui complessi meccanismi patogenetici di AD, PDD, DLB e delle patologie neurodegenerative su più ampia scala.