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Nel dicembre 2019 in Cina un nuovo virus, denominato SARS-CoV-2, si è reso responsabile di una serie di casi di polmonite associati ad elevata mortalità. Il virus si è rapidamente diffuso in tutto il mondo, tanto che l’11 marzo 2020 la World Health Organization ha dichiarato lo stato di pandemia. Nel febbraio-marzo 2020 il virus ha iniziato a diffondersi in Italia, interessando dapprima il Nord del paese, per poi diffondersi su tutto il territorio nazionale nel corso dei mesi successivi. L’infezione da SARS-CoV-2 è in grado di determinare una sindrome multiorgano, con principale coinvolgimento polmonare e Insufficienza Respiratoria Acuta: una cospicua percentuale di soggetti con malattia COVID-19 ha richiesto supporto respiratorio in reparti ospedalieri ordinari o in Terapia Intensiva. Dato l’impatto sanitario della pandemia e le particolari caratteristiche fisiopatologiche della polmonite e della sindrome da distress respiratorio acuto SARS-CoV-2 correlate, l’applicazione di supporto respiratorio non invasivo in ambiente non intensivo è apparso fin da subito una potenziale strategia terapeutica di prima linea.

SCOPO DELLA TESI

Lo scopo del nostro lavoro è stato quello di valutare retrospettivamente caratteristiche e indicatori di risultato (Outcome) di un gruppo di pazienti trattati con supporto respiratorio non invasivo all’interno dell’Unità Operativa di Pneumologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, focalizzandoci su: descrizione della casistica; individuazione di possibili predittori di aumentata mortalità intra-ospedaliera; analisi e descrizione grafica dell’andamento temporale di alcuni parametri correlati all’evoluzione della patologia respiratoria; valutazione dell’adeguatezza del protocollo di supporto respiratorio non invasivo seguito.

MATERIALI E METODI

Abbiamo raccolto e tabulato caratteristiche generali, comorbilità, dati di laboratorio e parametri clinici, emogasanalitici e ventilatori relativi ad un gruppo di 100 pazienti ricoverati nel periodo ottobre 2020 - aprile 2021. Di questi, 68 pazienti sono stati dimessi (“Outcome 1”). I restanti 32 pazienti sono deceduti: 15 sono deceduti in Terapia Intensiva (“Outcome 2”), mentre 17 sono deceduti presso il nostro reparto (“Outcome 3”). Per confrontare i dati raccolti nei diversi gruppi Outcome ci siamo serviti di una serie di strumenti statistici: per l’analisi logistica univariata abbiamo utilizzato il test di Kruskal Wallis per le variabili continue non parametriche, il test ANOVA per le variabili continue parametriche e il test di Fisher per le variabili categoriali dicotomiche. Tramite un’analisi logistica multivariata abbiamo ricercato possibili fattori predittivi di mortalità, considerando sia il confronto sui tre diversi gruppi Outcome, utilizzando un modello di regressione logistica multinomiale, sia il confronto tra pazienti dimessi versus deceduti, utilizzando in questo caso un modello di regressione logistica per risposte binarie. Tramite un’analisi longitudinale, abbiamo descritto l’andamento di alcuni parametri emogasanalitici e clinici nei tre diversi gruppi Outcome rispetto alla variabile “tempo”, utilizzando il modello gerarchico per le variabili continue e il modello logistico a effetti misti per la variabile dicotomica distress respiratorio. Abbiamo utilizzato il Wald test per valutare eventuali differenze significative in termini di intercetta, ossia di valore iniziale, e in termini di pendenza della retta, ossia andamento nel tempo dei parametri considerati.

RISULTATI

Nel periodo considerato sono stati ricoverati 100 pazienti, di cui 69 maschi e 31 femmine, con un’età media di 66.8 ± 12.7 anni (media ± ds). La durata mediana di degenza nel nostro reparto è stata di 16.50 giorni (range interquartile: 11-21). Tra i pazienti ricoverati 65 presentavano due o più comorbilità. L’analisi logistica univariata ha evidenziato come, tra le caratteristiche generali, età avanzata e plurime comorbilità caratterizzassero in modo statisticamente significativo i pazienti del gruppo “Outcome 3”, così come un’alterazione più spiccata dei principali parametri di laboratorio. I parametri clinici ed emogasanalitici rilevati prima di iniziare supporto respiratorio non invasivo, hanno mostrato alterazioni significative di PaO₂, PaCO₂, SpO₂, P/F e presenza di distress respiratorio in ingresso nei pazienti appartenenti al gruppo “Outcome 3”. Il gradiente alveolo-arterioso di ossigeno è risultato significativamente più elevato nei pazienti appartenenti ai gruppi “Outcome 2” e “Outcome 3”. I medesimi parametri, raccolti entro 24-48 ore dall’inizio di supporto respiratorio non invasivo, hanno mostrato alterazioni significative di PaO₂, P/F e gradiente alveolo-arterioso di ossigeno nei pazienti appartenenti ai gruppi “Outcome 2” e “Outcome 3”. La SpO₂ era significativamente inferiore nei pazienti del gruppo “Outcome 3”. Sulla base dei risultati delle precedenti analisi, abbiamo deciso di testare tramite analisi multivariata: età, storia clinica di malattie cardiovascolari, presenza di distress respiratorio al momento dell’ingresso in reparto, valore iniziale di gradiente alveolo-arterioso di ossigeno e valore iniziale di P/F ( considerando tre intervalli: <100 mmHg, compreso tra 100 e 150 mmHg e >150 mmHg). Nel confronto tra i tre diversi gruppi “Outcome”, nessun parametro si è dimostrato predittivo di aumentata mortalità per i pazienti deceduti presso il nostro reparto (“Outcome 3”). Diverso è il caso dei pazienti trasferiti in Terapia Intensiva e lì deceduti (“Outcome 2”): in questo setting i risultati della multivariata hanno mostrato che età avanzata, storia di malattie cardiovascolari, presenza di distress respiratorio in ingresso e un P/F iniziale inferiore a 100 mmHg potrebbero essere fattori di rischio indipendenti di mortalità. La situazione cambia se consideriamo due soli gruppi: pazienti dimessi versus pazienti deceduti sia in Terapia Intensiva, sia nel nostro reparto. In questo caso perdiamo la significatività statistica di P/F e malattie cardiovascolari, mentre si mantengono statisticamente significativi età e distress respiratorio. Tali osservazioni trovano conferma nell’analisi longitudinale in cui abbiamo valutato la variazione di P/F, gradiente alveolo-arterioso di ossigeno e distress respiratorio rispetto alla variabile tempo. Abbiamo osservato una differenza statisticamente significativa in termini di pendenza della curva di P/F e gradiente alveolo-arterioso di ossigeno nei pazienti dei gruppi “Outcome 2” e “Outcome 3” rispetto ai pazienti dimessi. In particolare, il P/F tende a rimanere stabile e a non migliorare nonostante il ricorso al supporto respiratorio non invasivo, mentre il gradiente alveolo-arterioso di ossigeno peggiora nel tempo, a indicare la progressiva compromissione degli scambi gassosi. L’intercetta, ossia il valore iniziale, è sovrapponibile nei diversi gruppi Outcome. Il distress respiratorio risulta significativamente più rappresentato al tempo 0 nei pazienti del gruppo “Outcome 3”, mentre nei pazienti del gruppo “Outcome 2” si assiste a un significativo aumento di probabilità di distress respiratorio col passare del tempo.

CONCLUSIONI

Abbiamo individuato alcuni possibili predittori di mortalità nel gruppo di pazienti trasferiti in Terapia Intensiva e lì deceduti (“Outcome 2”): età avanzata, storia di malattie cardiovascolari, P/F iniziale < 100 mmHg e presenza di distress respiratorio all’ingresso. Nessun parametro è risultato associato ad aumentato rischio di mortalità nei pazienti deceduti presso il nostro reparto (“Outcome 3”). Considerando invece tutti i pazienti deceduti come un unico gruppo e parlando quindi di mortalità intra-ospedaliera, i parametri che si mantengono possibili fattori predittivi di mortalità sono età avanzata e presenza di distress respiratorio all’ingresso. L’andamento temporale di P/F, gradiente alveolo-arterioso di ossigeno e distress respiratorio suggerisce che l’assenza di miglioramento del P/F, il progressivo peggioramento del gradiente alveolo-arterioso di ossigeno e la persistenza di distress respiratorio siano associati a un’aumentata probabilità di prognosi peggiore. Poiché valori di P/F all’ingresso > 100 mmHg non sono risultati predittori di aumentato rischio di mortalità, non si ravvedono controindicazioni all’applicazione di supporto respiratorio non invasivo per valori di P/F compresi tra 150 e 100 mmHg, motivo per cui il nostro protocollo terapeutico, che prevede l’applicazione di supporto respiratorio non invasivo per valori di P/F < 150 mmHg, sembra potersi considerare appropriato.
Ricordiamo alcuni limiti del nostro studio: nonostante il numero di 100 pazienti risulti in linea con buona parte dei lavori di letteratura monocentrici sull’argomento, l’ampiezza del campione resta limitata. Sarà fondamentale in futuro ampliare la numerosità del campione, continuando a raccogliere i dati relativi ai pazienti ricoverati nel nostro reparto e valutando la possibilità di includere dati di altri reparti di Pneumologia dedicati all’applicazione di supporto respiratorio non invasivo in analoghi setting di pazienti.