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Tesi etd-05232013-155640


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
GRECO, PAOLO
URN
etd-05232013-155640
Title
Preparazione e caratterizzazione di scaffold polimerici per applicazione negli stent coronarici a rilascio di farmaco
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
correlatore Dott.ssa Citi, Valentina
relatore Prof.ssa Ahluwalia, Arti Devi
relatore Prof. Calderone, Vincenzo
Parole chiave
  • motori passo-passo
  • shear rate
  • cella a flusso laminare
Data inizio appello
12/06/2013;
Consultabilità
parziale
Data di rilascio
12/06/2053
Riassunto analitico
Le malattie dell’apparato cardiocircolatorio sono una delle maggiori cause di morte nei Paesi Occidentali. La malattia aterosclerotica coronarica è la più comune e grave malattia cronica tra le patologie cardiovascolari con il maggiore tasso di mortalità. <br>Nel processo aterosclerotico le arterie si restringono o occludono causando un ridotto apporto di O2 e nutrienti ai tessuti. La base patogenica è dovuta alla formazione di una placca aterosclerotica di depositi di lipidi nell’intima di una grossa arteria accompagnata da una reazione immuno-infiammatoria del tessuto connettivo. L’ostruzione o l’occlusione vasale prende il nome di stenosi coronarica.Il by-pass aortocoronarico è stato l’unico intervento chirurgico in grado di contrastare il problema fino alla fine degli anni ’70. Successivamente si è passati all’angioplastica coronarica trans luminare (PTCA). Questa procedure prevede la dilatazione del vaso ostruito o occluso tramite la dilatazione di un palloncino. Sfortunatamente si ha una perdita di elasticità del vaso dovuto proprio all’azione del palloncino con conseguente collasso dell’arteria. Accanto all’elastic recoil si verificano problemi quali la migrazione e la proliferazione delle cellule muscolari lisce che vanno ad aggravare il quadro clinico. <br>I tassi di restenosi sono sostanzialmente diminuiti con l’avvento degli stent. Gli stent sono dispositivi metallici in grado di contrastare grazie alla loro forza radiale l’elastic recoil. Nonostante lo stent abbia ridotto i tassi di restenosi nei primi sei mesi dopo l’intervento chirurgico, resta irrisolto il problema dell’iperplasia neointimale e quindi della proliferazione cellulare delle cellule muscolari lisce. Per eliminare tale problema sono stati sviluppati stent medicati o DES.<br>I DES (Drug Eluting Stent) sono stent rivestiti in grado di rilasciare una o più sostanze bioattive nel sangue e nei tessuti circostanti la placca aterosclerotica prevenendo in questo modo il processo di restenosi. Tuttavia, rimane il problema della frequenza di eventi cardiovascolari avversi a lungo termine come la restenosi tardiva e la trombosi coronarica tardiva intra-stent (LST). L’efficacia degli stent medicati è basata sul rilascio modulato e controlato di farmaci citotossici usati per prevenire l’iperplasia della neointima. Il controllo della cinetica di rilascio è una componente fondamentale nell’efficacia di questa tecnologia. Nello studio di tesi è stata valutata la cinetica di rilascio in statico e in dinamico di rivestimenti polimerici biodegradabili. In particolare sono stati utilizzati poliesteri quali il policaprolattone (PCL), il poli (lattico-co-glicolico) (PLGA) e l’acido L-polilattico (PLLA). Sono stati preparati e caratterizzati scaffold polimerici medicati al 5%, al 2,5% e all’ 1,25% ed è stato valutato il loro profilo cinetico ad intervalli di tempo regolari utilizzando uno spettrofotometro. Il rilascio di farmaco è stato valutato anche per scaffold multistrato (PCL-PLGA) e per una miscela eterofasica di polimeri che prende il nome di blend. Per l’analisi spettrofotometrica è stata scelta come sostanza il menadione o vitamina K3. Tale sostanza presenta una buona solubilità nel solvente utilizzato per sciogliere i polimeri( il cloroformio) e assorbanza 325 nm. <br>Sono stati creati degli scaffold polimerici con la stessa area superficiale dello stent utilizzando come apparecchiatura la PAM (Pressure Activated Microsyringe). La viscosità delle soluzioni polimeriche utilizzate negli studi in statico non ci ha concesso la produzione alla PAM di scaffold che avessero la stessa area superficiale dello stent. Tale problema è stato superato utilizzando per la creazione di scaffold alla PAM concentrazioni di polimero costanti (5%) e facendo variare in maniera decrescente la concentrazione di menadione (5%, 2,5% e 1,25%). Anche per questi polimeri medicati si è deciso di valutarne il comportamento in statico, ma solamente nella fase di burst. Gli scaffold polimerici preparati sono stati posti in un bireattore a flusso laminare al fine di valutare quantitativamente gli effetti che il flusso ha sul rilascio di menadione. <br>La cinetica di rilascio è regolata da processi di diffusione/erosione del polimero.<br> I profili di rilascio ottenuti mostrano un “burst” iniziale e una successiva fase di plateau. Nel polimero PCL è stata osservata una terza fase esponenziale di rilascio e una quarta fase di decadimento esponenziale di rilascio di menadione dovute probabilmente ad un artifizio del sistema. Un comportamento diverso è stato osservato per il PLLA. Tale polimero un rilascio nel tempo più graduale e meno esplosivo. <br>Analizzando la cinetica di rilascio nelle prime ore è stato osservato che il rilascio non dipende né dalle concentrazioni del polimero e del farmaco né dal pH della soluzione in cui sitrova lo scaffold polimerico.<br>Gli studi in dinamico utilizzando il bireattore non hanno mostrato nessuna influenza sul rilascio di menadione utilizzando valori di shear stress simili a quelli presenti nelle arteria coronaria. <br>Il rilascio di farmaco dal polimero sembra essere più legato a un processo diffusivo che di erosione. Il fattore che maggiormente influenza la diffusione sono le caratteristiche chimico-fisiche del farmaco, questo rappresenta un fattore limitante in quanto le caratteristiche di rilascio devono essere valutate volta per volta a seconda del farmaco utilizzato.<br>
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