• sindrome di Brugada
• rischio aritmico
• ripolarizzazione

La Sindrome di Brugada (BrS) è una patologia rara responsabile di aritmie maligne e morte cardiaca improvvisa (SCD), legata a mutazioni del gene SCN5A e identificata in base alla presenza di un pattern elettrocardiografico di tipo 1 che può essere spontaneo (persistente oppure dinamico) o indotto farmacologicamente.

Secondo la teoria della ripolarizzazione, il pattern tipo 1 è causato da un prolungamento del potenziale d’azione (PDA) epicardico nel tratto di efflusso del ventricolo destro (RVOT), con dispersione della ripolarizzazione transmurale ed epicardica. La durata del PDA è approssimata dall’Activation Recovery Interval (ARI), utile dunque per stimare la dispersione di ripolarizzazione epicardica.

Scopo della tesi. L’obiettivo della tesi è quello di: 1) analizzare l’aumento della dispersione della ripolarizzazione nei soggetti con fenotipo elettrocardiografico di tipo 1 attraverso la misura dell’ARI, 2) valutare la correlazione con altri parametri elettrofisiologici, clinici e genetici comunemente utilizzati per caratterizzare il substrato elettrico ed anatomico nei pazienti con BrS 3) e valutare la correlazione con la maggiore propensione aritmica.

Metodi. Sono stati arruolati pazienti con pattern elettrocardiografico BrS tipo 1 spontaneo e raggruppati in pattern ECG persistente e pattern dinamico (evocabile in fase di studio dopo infusione di ajmalina) in base alla presenza del fenotipo diagnostico tipo 1 al momento della valutazione elettrofisiologica. Il gruppo di controllo era composto da pazienti sottoposti a studio elettrofisiologico per ablazione di aritmie cardiache. I soggetti BrS ed i controlli sono stati valutati mediante mappaggio endocardico ad alta densità 3D con sistema CARTO®3. L’ARI è stato calcolato per ogni punto della ROI usando un algoritmo semi automatico basato sul metodo di Wyatt. Per ogni paziente è stato calcolato l’ARI mediano, l’ARI corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (ARIc), l’ARIc al 75° percentile della distribuzione (ARI Q3c) e l’estensione dei punti sopra questo valore. Inoltre, sono state usate le mappe di attivazione per calcolare il right ventricular activation time (RVAT). Tutti i pazienti BrS sono stati sottoposti a protocollo di stimolazione ventricolare programmata (VPS). La misurazione dell’intervallo Tpeak-Tend (Tpe) è stata eseguita sugli ECG con pattern diagnostico tipo 1 e corretto per la frequenza cardiaca (Tpec). Infine, in tutti i BrS è stata eseguita l’indagine genetica NGS (Next Generation Sequencing) mediante pannello Illumina TruSight Cardio.

Risultati. La popolazione in studio era composta da 39 soggetti BrS (di cui 24 con pattern tipo 1 persistente e 15 con pattern dinamico) e da 4 pazienti del gruppo di controllo. In 9 pazienti BrS è stata indotta un’aritmia ventricolare maligna (tachicardia/fibrillazione ventricolare, TV/FV) alla VPS (VPS+ 23%), in 2 soggetti (5%) si sono verificati eventi aritmici ventricolari a un follow-up mediano di 66 mesi (IQR 54-114). La presenza di un pattern ECG diagnostico tipo 1 si associava ad un ARIc mediano più lungo rispetto ai controlli, sia nei soggetti con pattern persistente (303,4±49,6 ms vs. 282,9±56,3 ms; p=0,05), sia in misura maggiore nei soggetti con pattern dinamico post-ajmalina (p<0,001). In particolare, la somministrazione di ajmalina comportava un aumento significativo dell’ARIc mediano (da 334,8±63,0 ms a 367,9±20,4 ms; p<0,001) e si associava ad una dispersione della ripolarizzazione maggiore rispetto ai soggetti con pattern“persistente” (p<0,001).

I soggetti BrS con pattern persistente e con pattern dinamico pre-ajmalina avevano un RVAT significativamente più lungo rispetto ai controlli (rispettivamente 111±44,3 e 89±13 ms vs. 74,5±7,5 ms, p=0,01). L’ajmalina nei BrS con patterndinamico non generava una variazione significativa del RVAT (p=0,2). Il Tpe e il Tpec dei BrS con pattern dinamico post-ajmalina erano significativamente più lunghi rispetto a quello dei BrS con pattern persistente (86,5±12,2 ms vs. 74±9,5 ms, p=0,002 per il Tpe; 98,4±12,9 ms vs. 78,3±12,8 ms, p<0,001 per il Tpec). Nei BrS con pattern persistente, ARIc correlava in maniera significativa sia con RVAT (r=0,54, p=0,009) che con Tpec (r=0,65, p<0,001). I pazienti non inducibili alla VPS (VPS-) avevano un ARIc mediano più lungo rispetto ai controlli (p<0,001), mentre non sono state riscontrate differenze significative per l’ARIc mediano fra i pazienti VPS- e i pazienti VPS+, né fra VPS+ e i controlli (p>0,05).

Tra i pazienti sottoposti a indagine genetica (n=30), 14 (47%) sono risultati positivi, di cui 2 per varianti di SCN5A (7%), 6 per varianti di proteine del PDA (20%) e 6 per varianti di proteine strutturali (20%). Non sono state documentate differenze statisticamente significative fra i vari gruppi a eccezione di un trend verso valori di ARIc mediano più lungo nei pazienti portatori di varianti di proteine del PDA rispetto ai pazienti con mutazioni di proteine strutturali (330,1±18,3 vs. 301,7±52,2 ms; p=0,09).

Conclusioni. I pazienti con fenotipo BrS spontaneo presentano un aumento della dispersione della ripolarizzazione, nei pazienti con pattern dinamico la somministrazione di ajmalina è associata a significativo e marcato incremento dell’ARI. L’ARI correlava in maniera significativa con RVAT e con il Tpe solo nei pazienti con pattern tipo 1 persistente durante lo studio elettrofisiologico, mentre non si sono osservate correlazioni nei pazienti con pattern tipo 1 dinamico sottoposti ad ajmalina. Inoltre, varianti in geni coinvolti nel PDA sembravano associarsi a valori di ARI maggiori rispetto a varianti di geni strutturali, benché questa differenza non fosse significativa. In futuro sarà necessario valutare l’utilità dell’ARI nella stratificazione prognostica multiparametrica dei pazienti affetti da BrS.