• 2-oxo-indolo
• indolo
• ottimizzazione chimico farmaceutica
• PDK1
• SAR

Il ruolo chiave della proteina chinasi 1,3-Fosfoinositide-Dipendente (PDK1) è stato messo in evidenza in numerose vie di segnalazione, tanto da essere stata rinominata “Master Kinase” delle AGC, famiglia a cui appartiene.
Il composto indolonico BX517, appartenente alla classe di inibitori DFG-in, ha mostrato una potente inibizione nei confronti di PDK1. Tuttavia, le sue svantaggiose proprietà ADME e la sua scarsa solubilità ne hanno limitato lo sviluppo clinico. Al momento l'inibitore allosterico MP7, è il miglior inibitore di PDK1 presente in letteratura. MP7 infatti interagisce con la conformazione DFG-out di PDK1, impedendone la sua attivazione.
Tra i derivati precedentemente sintetizzati, IB35 e SA16 hanno mostrato una potente attività inibitoria nei confronti di PDK1. Test in vivo hanno mostrato un potente effetto antiproliferativo su linee cellulari di glioblastoma così come nelle cellule staminali derivate e una significativa soppressione della migrazione cellulare.
In questo lavoro di tesi, è stato ampliato lo studio SAR di questa nuova classe di inibitori chinasici apportando delle modifiche strutturali sull'anello 2-oxo-indolico e sul nucleo piridonico.