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Tesi etd-05222014-191136


Thesis type
Tesi di laurea specialistica LC5
Author
MARCHI, BEATRICE
URN
etd-05222014-191136
Title
Derivati benzo(d)isotiazolici quali inibitori della Anidrasi Carbonica
Struttura
FARMACIA
Corso di studi
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Commissione
relatore Prof.ssa La Motta, Concettina
correlatore Sartini, Stefania
Parole chiave
  • carbonica
  • anidrasi
Data inizio appello
11/06/2014;
Consultabilità
completa
Riassunto analitico
Lo scopo di questo progetto di tesi è la sintesi di derivati della 5-nitrosaccarina e della 5-aminosaccarina, composti che si sono dimostrati in grado, in studi preliminari, di inibire selettivamente due isoforme della anidrasi carbonica, le isoforme IX e XII, svolgendo così una potenziale azione antitumorale.<br>La ricerca farmaceutica rivolge sempre più spesso la sua attenzione verso bersagli molecolari in grado di colpire selettivamente le cellule cancerose, in modo da evitare quindi i gravi effetti collaterali che la chemioterapia, ad oggi, comporta sulle cellule sane. <br>L’idea nasce dalla osservazione che nei tumori solidi sono iperespresse queste due isoforme di anidrasi carbonica. In particolare, inizialmente è stata isolata la forma IX in una linea cellulare di carcinoma della cervice uterina, quindi in tumori al colon-retto e successivamente in tutti i tumori solidi, caratterizzati da uno stato di ipossia.<br>Questa carenza di ossigeno comporta una acidificazione cellulare, incompatibile con la sopravvivenza, che induce morte apoptotica. <br>Il meccanismo molecolare di riposta principale è l’induzione del fattore HIF (fattore indotto dall’ipossia) che a sua volta promuove la trascrizione di numerosi geni target tra cui proprio quello della anidrasi carbonica. <br>Questo enzima, appartenente alla classe delle Liasi, catalizza la reazione reversibile di idratazione della anidride carbonica, con formazione di acido carbonico, il quale in soluzione si scinde in ioni bicarbonato e protoni:<br><br>H₂O + CO₂ ↔ H₂CO₃ ↔ H⁺ + HCO₃⁻<br><br>Con la formazione di ioni bicarbonato, viene alcalinizzato l’ambiente cellulare, permettendo così alla cellula tumorale di continuare a proliferare, accrescere e invadere i tessuti circostanti: questo enzima risulta quindi essenziale per la vita delle cellule cancerose, per cui sarebbe un ottimo risultato per la ricerca trovare composti che selettivamente riescano a bloccare le isoforme di anidrasi carbonica iperespresse nelle cellule tumorali.<br>L’anidrasi carbonica presenta a livello del sito catalitico uno ione Zinco (Zn⁺⁺), fondamentale per la sua azione; la cristallografia a raggi X ha mostrato che è situato nella parte inferiore del sito attivo, è coordinato con tre residui di istidina e una molecola di acqua o ione idrossido. <br>In letteratura sono descritti farmaci utilizzati in terapia per la cura del glaucoma, che agiscono da inibitori della isoforma II della anidrasi carbonica. In particolare, viene descritto come tali molecole interagiscono con l’enzima e ne bloccano l’attività.<br>È fondamentale la funzione solfonammidica: l’azoto di tale funzione lega lo Zinco (II) non rendendolo più disponibile all’attività catalitica, mentre l’ossigeno fa interazioni a idrogeno con il residuo di Thr199, che a sua volta è stabilizzato da ulteriori legami a idrogeno con il carbossile del Glu106. <br>Da queste osservazioni, nasce l’idea di sostituire la saccarina con una porzione benzensolfonammidica in modo da ottenere derivati che, con particolari caratteristiche strutturali, interagiscano esclusivamente con le isoforme IX e XII, esplicando quindi una azione antitumorale specifica. <br>Nel mio lavoro di tesi mi sono occupata quindi della sintesi di derivati della 5-nitro-saccarina e della 5-amino-saccarina, sostituiti in posizione 2, a partire dall’acido 5-nitro-2-amino benzoico, prodotto commerciale. <br>I composti ottenuti saranno consegnati al gruppo di ricerca del dottor Supuran, ricerca presso la Facoltà di Farmacia dell’Università di Firenze, dove saranno opportunamente saggiati per verificare la loro effettiva capacità di inibire l’anidrasi carbonica. <br>
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